新潟大学大学院医歯学総合研究科脳機能形態学分野の矢野真人准教授、武田薬品工業株式会社の野上真宏主任研究員、慶應義塾大学医学部生理学教室の岡野栄之教授らの共同研究グループは、産学連携共同研究の一環である武田薬品工業株式会社湘南インキュベーションラボプロジェクトにおいて、家族性筋萎縮性側索硬化(ALS)の原因遺伝子産物である変異型FUS蛋白質の細胞質ストレス顆粒への移行がDNA-PKに依存すること、及びFUS蛋白質のストレス顆粒への移行を阻害する低分子化合物23種類の同定に成功しました。
ALSは筋萎縮と筋力低下を主徴とした運動ニューロンが選択的に侵される進行性の神経変性疾患で、現時点では有効な治療法が存在しないいわゆる指定難病です。本研究グループは、蛍光蛋白質を付加した野生型及び家族性ALSの変異を有する変異型FUSを安定発現させた細胞実験にて、DNA損傷時に起こる核小体及び細胞質顆粒へのDNA-PK依存性の相乗的なFUS蛋白質の移行性を見出しました。さらに、ストレス顆粒マーカー因子G3BP1の安定発現グリオーマ細胞株をコントロールとして、ストレス顆粒形成を阻害せずに、変異型FUSのストレス顆粒への移行を選択的に抑制する低分子化合物のスクリーニングを行いました。このスクリーニングにより、細胞防御性を維持しつつ、FUSの病態を抑制する化合物の同定をすることが可能になります。本スクリーニングで得られた化合物のいくつかは、内在性のFUS蛋白質においても同様の結果を得られることが確認されました。本研究成果は、FUSによる細胞内凝集体形成やALSを含む神経変性疾患における幅広い分子病態の解明、病態解析ツールの提供及び新たな創薬を含む治療法開発につながることが期待されます。本研究成果は、2022年12月20日午前8時(中央ヨーロッパ時間)に、「Frontiers in Molecular Neuroscience」のオンライン版に掲載されました。
【本研究成果のポイント】
・FUS蛋白質がDNA-PK依存性にストレス顆粒に移行する機構を発見
・変異型FUS蛋白質がストレス顆粒へ移行するのを選択的に阻害する低分子化合物を同定