慶應義塾大学医学部生理学教室の岡野栄之教授、同整形外科学教室の中村雅也教授らの研究グループは、横浜市立大学医学群・大学院生命医科学研究科の竹居光太郎教授らとの共同研究により神経の再生を促進するNogo受容体-1(NgR1)アンタゴニストLOTUSをヒト iPS 細胞から樹立した神経幹/前駆細胞に遺伝子導入することで、脊髄損傷に対する移植細胞による運動機能回復効果が向上することを発見しました。
これまで、脊髄損傷に対するヒトiPS細胞由来神経幹/前駆細胞の移植の有効性が報告されていますが、損傷脊髄内はNgR1リガンドなどの産生により神経軸索の伸長が阻害され、神経再生に過酷な環境となっているため、その治療効果は未だ限定的なものであり、治療効果の改善が望まれてきました。
本研究グループでは、すでに遺伝子改変動物実験により、NgR1アンタゴニストであるLOTUSが損傷脊髄において神経保護作用・軸索再生促進作用を持ち、運動機能回復に寄与することを報告しました。しかし、LOTUSはタンパク製剤としての精製が技術的に困難であり、脊髄損傷への投与方法が課題でした。今回、LOTUS遺伝子を導入した神経幹細胞を用い、いわゆるEx vivo遺伝子治療の手法を活用して、その治療効果を検証しました。具体的には、レンチウイルスベクターを用いてLOTUSをヒトiPS細胞由来神経幹/前駆細胞に遺伝子導入し、背傷損傷亜急性期モデル動物に移植しました。LOTUSを遺伝子導入した神経幹/前駆細胞は軸索伸長が促進し、NgR1リガンドによる軸索伸長阻害やアポトーシス(細胞死)を抑制し、神経栄養因子の発現が増加していました。さらに、損傷脊髄への細胞移植では、移植細胞の生着率が向上し、移植細胞の神経線維の伸長が促進し、脊髄内の縫線核脊髄路神経線維が増加しました。結果として、通常の細胞移植療法よりも、優れた運動機能回復を示しました。
今回の研究は、ヒトiPS細胞由来神経幹/前駆細胞移植療法にEx vivo遺伝子治療を応用して損傷脊髄にLOTUSを体外から投与した初めての報告であり、細胞移植療法の治療効果向上において非常に大きな成果であると考えます。
本研究成果は、2021年10月15日(日本時間)に、国際幹細胞学会(ISSCR)の公式ジャーナルである『Stem Cell Reports』のオンライン版に掲載されました。