慶應義塾大学医学部内科学(腎・内・代)教室の藤井健太郎研究員、伊藤裕教授、内分泌時空医学寄附講座の宮下和季特任准教授、同医化学教室の久保亜紀子助教らの共同研究グループは、マウスを用いた実験により尿酸降下薬として用いられるフェブキソスタットが、腎尿細管細胞のATP再合成を促進することで、腎障害の進行を抑えることを明らかにしました。
腎障害が悪化すると、最終的には、生涯にわたる人工透析や腎移植が必要な重篤な状態(末期腎不全)になることが知られています。近年、一過性の腎血流低下による急性腎不全を反復すると、慢性腎臓病へと移行することが注目されていますが、腎不全進展の詳細なメカニズムは未だ明らかにされていません。
今回、血流低下(以下、血流不足)による代謝物の量的変化が、どのように腎障害進行へ関与しているかを検討する目的で、臓器内の代謝産物を可視化する新しい研究手法である質量分析イメージングを用いて、腎動脈クリッピングで腎血流を遮断したマウスの腎臓を観察しました。
その結果、10分間の血流遮断で細胞のエネルギー源となる腎皮質のATPが80%減少して腎臓の働きが低下すること、血流再開後24時間が経過してもATPは20%減少したままで、元のレベルには回復しないことを見出しました。
そこで、ATPから尿酸への分解を抑える薬剤であるフェブキソスタットが、腎臓の各部位のATP量に与える効果を検討しました。10分間の血流遮断後、腎血流を再開したマウスにフェブキソスタットを持続投与したところ、この薬剤がアデニル酸再合成を介してATPの回復を促進し、腎障害を抑制することがわかりました。
この発見は、血流不足に伴う腎機能の低下が、細胞代謝の制御で改善する可能性を示したものです。有効な治療法に乏しく、最終的には、透析療法を必要とする重篤な状態に至る腎不全における、新たな治療戦略の開発につながる成果です。
本研究成果は11月14日(米国東部時間)、『JCI Insight』 に公開されました。
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