慶應義塾大学大学院薬学研究科・生命機能物理学講座の榎本翔太（修士課程2年）、大澤匡範教授、高エネルギー加速器研究機構 物質構造科学研究所 構造生物学研究センター 千田俊哉センター長、藤田医科大学 腫瘍医学研究センター 佐谷秀行センター長らによる研究グループは、がん細胞の異常増殖に関与する14-3-3ζタンパク質（以下14-3-3ζ）によるがん抑制因子FOXO3aの機能抑制メカニズムを解明しました。
がん細胞ではリン酸化シグナルが異常に亢進しており、細胞の異常増殖を引き起こしています。このリン酸化シグナルで制御される転写因子の一つがFOXO3aです。本来、FOXO3aはアポトーシス（細胞死）を誘導するがん抑制因子ですが、がん細胞では、リン酸化されて14-3-3ζタンパク質と結合し、DNAから強制的に解離させられて機能を失います。したがって、14-3-3ζ結合によるFOXO3aのDNAからの解離機構を解明し、この相互作用を特異的に阻害するような化合物を見出すことができれば、FOXO3aによるアポトーシス誘導を回復させる新たな抗がん剤の創製につながります。
これまでに14-3-3ζとリン酸化FOXO3aの相互作用様式は解析されてきましたが、リン酸化部位に結合した14-3-3ζが、そこから空間的に離れたDNA結合領域からどのようにDNAを解離させるのか、その分子機構は不明でした。本研究では、この「異なる結合部位を介した競合阻害メカニズム」を解明するために、FSECによりDNAの解離を定量化するとともに、NMRによりリン酸化FOXO3aと14-3-3ζの相互作用様式を原子レベルで詳細に解析しました。その結果、14-3-3ζがFOXO3aのリン酸化部位だけでなくDNA結合領域とも直接相互作用し、競合的にFOXO3aをDNAから解離させることを明らかにしました。
本研究成果は2026年2月16日に国際学術誌『Nature Communications』に掲載されました。
