総説・解説等

今回はHIV(ヒト免疫不全ウイルス)プロテアーゼ阻害薬であるメシル酸サキナビル(インビラーゼ),サキナビル(フォートベイス)について紹介する.インビラーゼ,フォートベイスとも,空腹時服用に比べて,食後に服用した場合,血液中濃度がAUC(血中濃度-時間曲線下面積)で7倍近くまで増加する.またインビラーゼについては,低カロリー食摂取よりも,高カロリー食摂取でサキナビルの血液中濃度が高くなる.これらは,食事による胃内pHの上昇に伴って溶解性が亢進したためと考えられる.さらに,脂肪含量が高い食事ではサキナビルの吸収が亢進することから,食事の摂取により分泌された胆汁による溶解性の上昇も原因しているかもしれない.詳細なメカニズムについては今後の検討課題であろう.フォートベイス,インビラーゼは,空腹時に服用しても十分な効果が得られない可能性があり,食事中または食後2時間以内に服用することが必要である(著者抄録)

高脂肪食摂取時に性機能改善剤(ホスホジエステラーゼタイプ5阻害剤)であるシルデナフィルあるいはバルデナフィルを服用すると,一晩絶食時に服用した場合と比較して,AUC(血中濃度-時間曲線下面積)には変化はないもののCmax(最高血中濃度)は低下し,Tmax(最高血中濃度到達時間)は延長する.これは,食事摂取による胃排出の遅延が原因と考えられる.一方,通常の朝食,昼食を摂取した後では,夕方に中程度脂肪食を摂取してもしなくても,夕方に服用するバルデナフィルの体内動態には大きな変化はない.しかし,朝食,昼食を摂取しない場合(一晩絶食時と同様な状況下)では,Cmaxが上昇し,Tmaxが短縮する可能性があり,治療効果を検定するための臨床試験時(特に,食事制限はなく通常通り食事摂取していると考えられる)とは作用発現強度,プロフィールが相違してくる可能性がある.従って,一晩絶食後やそれと同等の絶食状態下でこれらの薬剤を摂取すると,作用発現速度と強度の思わぬ増強が起こるかもしれず,注意が必要であろう(著者抄録)

抗血小板薬であるシロスタゾール(プレタールなど)を高脂肪食摂取後に服用すると,シロスタゾールとその代謝産物の血液中濃度が上昇(Cmax[最高血中濃度]とAUC[血中濃度-時間曲線下面積]の増加)し,半減期が短縮するという観測結果が報告されている.この相互作用の原因は不明であるが,服薬コンプライアンスを維持し,消化器症状(悪心・嘔吐,食欲不振,胸焼けなど)を回避するなどの観点から,シロスタゾールは食後服用が推奨される.シロスタゾールを食後に服用している患者が,一過的に空腹時に服用した場合には,血液中濃度が低下して十分な治療効果が得られない可能性がある.また,平素から空腹時に服用している患者であれば,食後(特に高脂肪食)投与においては,血液中濃度が上昇し副作用が惹起する可能性があるので,注意が必要であろう(著者抄録)

カリウム保持性利尿薬であるスピロノラクトン(200mg)を朝食直後に単回服用した場合、絶食時に比較して、未変化体スピロノラクトンの最高血清中濃度到達時刻(Tmax)や消失半減期(T1/2)は変化しないものの、最高血清中濃度(Cmax)や血清中濃度-時間曲線下面積(AUC)は二倍程度に増加した。このAUCの増加率は、代謝物である7α-チオメチルスピロノラクトン、6β-OH-7α-チオメチルスピロノラクトン、カンレノンのAUCの増加率よりも大きかった。食事の影響の原因として、スピロノラクトンは脂溶性が高いために、食後は胆汁酸ミセルへの溶解によって見かけの消化管吸収速度が増加したためと考えられる。さらに、食事摂取により胃排出時間、腸内通過時間が遅延し、溶解の促進や、小腸吸収部位における滞留時間の延長によって吸収が改善した可能性も考えられる。また、食事摂取により、内臓や肝臓の血流が一過的に増大し、その結果としてスピロノラクトンのバイオアベイラビリティが増大した可能性も考えられる。実際の医療現場では、スピロノラクトンはほとんど食後に服用されていること、さらにスピロノラクトンを空腹時に服用すると、胃部不快感などの原因となることなどを考慮すると、スピロノラクトンは食後、食直後に服用することが望ましいと考えられる。(著者抄録)

スプラタストは、抗アレルギー薬のなかでIgE(免疫グロブリンE)抗体・IL(インターロイキン)-4・IL-5産生抑制作用を持つTh2サイトカイン阻害薬である。スプラタストを食後30分に経口投与した後の血漿中スプラタストの濃度推移は、空腹時投与に比べて、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)の遅延ならびに最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)の大きな低下が認められた。しかし、血中消失半減期(T1/2)は食事の影響を受けなかった。食後では、薬物の胃排出速度が遅くなる傾向があり、そのため血漿中濃度推移が時間的に遅れたものと考えられる。一方、スプラタストは、食事によりバイオアベイラビリティも低下している(AUCで見ると60%低下している)が、その理由は不明である。スプラタストの用法は、食後服用と規定されている。空腹時に投与すると、血液中濃度の増加から一過的な副作用が現れることも考えられる。そのため食後服用を遵守する必要があろう。(著者抄録)

健常成人において、経口用第三世代セフェム系抗菌薬であるセフジニルの体内動態を検討したところ、空腹時の食後投与の間で最高血中濃度到達時間(Tmax)、腎クリアランスおよび血中消失半減期(T1/2)には両者で有意な差はみられなかったが、最高血中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)0-∞および尿中排泄率は食後投与の方が低かった。以上の結果から、食後投与では、セフジニルの消化管吸収が抑制されたため、バイオアベイラビリティが低下したと考えられる。小児においても同様な結果が報告されている。セフジニルの小腸粘膜からの吸収は比較的速やかと考えられるため、その消化管吸収は胃排出律速になっている可能性がある。従って、食後では血漿中濃度の立ち上がりが遅く、Cmaxの低下に繋がったと考えられる。(有意差はないもののTmaxは若干延長している)。AUCの低下の原因としては、セフジニルの小腸粘膜からの吸収が食事成分によって影響を受けた可能性もあるが、詳細は不明である。セフジニルの一般臨床試験においては、毎食後投与で有用性などが検討された。セフジニルの体内動態に及ぼす食事の影響は比較的小さいこと、服薬コンプライアンスの確保、消化器系副作用の回避の点からも、食後投与が一般的であろう。(著者抄録)

シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬であるセレコキシブは、食事(特に高脂肪食)摂取後に服用すると、血漿中濃度の上昇が観測される。セレコキシブは水溶性が低いことから、この濃度上昇は、食事成分(油成分など)によりセレコキシブの溶解が促進されたためと考えられる。また、一般的に、食事を摂取すると胃内容排出速度は遅延し、胃内における薬剤の滞留時間が長くなるので、セレコキシブのような難溶性で脂溶性の高い薬剤が分散し、溶解するために十分な時間が確保できる。また、食事摂取によって胆汁酸塩や胃液の分泌が亢進することも、難溶性薬剤の溶解速度を上昇させる一因かもしれない。セレコキシブは、医療用医薬品添付文書では、朝・夕の食後に経口投与するように記載されている。また、他の非ステロイド性消炎鎮痛薬と同様に、消化性潰瘍を悪化させるおそれがあるため消化性潰瘍のある患者には禁忌、消化性潰瘍を再発させるおそれがあるため消化性潰瘍の既往歴のある患者には慎重投与となっている。以上のことから、本剤を服用する場合には、十分な血液中濃度を得るとともに、少しでも消化器障害を回避するために、食後服用が適当と考えられる。(著者抄録)

アンジオテンシンII受容体拮抗薬である降圧薬テルミサルタンは、空腹時投与に比べて食後投与では最高血漿中濃度(Cmax)は低下し、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)は遅延するものの、血中消失半減期(T1/2)には変化は見られない。一方、血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)は食後服用で低下した。テルミサルタンの吸収速度は比較的速く、胃排出律速であると考えられる。従って、Cmaxの低下やTmaxの遅延は、食事による胃排出の遅延が原因と考えられるが、AUCの低下の理由は不明である。なお、テルミサルタンの消化管吸収機構として、トランスポーターの関与が示唆されており、食事成分によってトランスポーターの機能が影響を受けた可能性がある。以上、食後投与時と空腹時投与時では薬物動態に差異は見られるものの、ほぼ同様の降圧効果と安全性を示すものと考えられることから、食事の有無を考慮した用法の規程は必要ないと考えられた。しかし、患者の服薬コンプライアンスの維持を考えた場合、食後服用が推奨される。(著者抄録)

速効型食後血糖降下薬であるナテグリニドは,食後に服用すると速やかな吸収が得られず,効果が減弱する可能性がある.これには,食事の種類(高炭水化物食,高脂肪食,高蛋白食)による違いは見られない.食後の血糖上昇を効果的に抑制するためには,ナテグリニドは食前10分以内(食直前)に投与する必要がある.また,食前30分に投与すると,逆に,食事開始前に低血糖を惹起する可能性がある(著者抄録)

高脂血症治療薬であるニコチン酸トコフェロール(ユベラニコチネート)を空腹時に服用した場合,吸収が低下するので十分な治療効果が得られない可能性がある.食事を摂取することにより胆汁および膵液の分泌が促進され,混合ミセルの形成に必要な胆汁酸などが供給され,さらに消化管の上皮細胞からリンパ系への移行に必要なカイロミクロンの生合成が促進される.従って,ニコチン酸トコフェロールは食後に服用することが望ましい(著者抄録)

ニューキノロン系抗菌剤の体内動態に及ぼす食事の影響は、ほとんどの場合それほど大きなものではないが、最高血中濃度(Cmax)の低下と最高血中濃度到達時間(Tmax)の遅延が見られる。多くのニューキノロン系抗菌剤の消化管からの吸収速度は比較的速いと考えられることから、消化管からの吸収は胃排出律速の可能性が高い。すなわち、食事摂取によって胃排出時間が遅延することにより、ニューキノロン系抗菌剤の経口投与後のTmaxが遅延すると考えられる。いずれにしても、食事摂取の効果はそれほど大きなものではなく、食後服用と空腹時服用との間で治療効果に差が出てくるとは考えにくい。ただし、多くの場合、治療効果を検討するための臨床試験は食後服用で検討されたものであり、また胃障害の回避や服薬コンプライアンスの維持などの観点からは、食後服用がすすめられる。また、通常の食事摂取では、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)の変化は大きなものではないが、カルシウムなどの金属カチオンが多く含まれる食事摂取の場合、相互作用が惹起する可能性があるので注意が必要であろう。(著者抄録)

抗サイトメガロウイルス、ガンシクロビルのプロドラッグであるバルガンシクロビルは、食後に投与した場合、空腹時投与に比較して、活性代謝物ガンシクロビルの血漿中濃度下面積、最大血漿中濃度は増大する。バルガンシクロビルは、消化管粘膜細胞の刷子縁膜に発現するペプチドトランスポーターPEPT1によって細胞膜を透過し、細胞内のエステラーゼによって加水分解されてガンシクロビルとなり、血液中へ移行すると考えられる。バルガンシクロビルの消化管吸収速度は速く、吸収は胃排出律速と考えられる。従って、胃排出時間が遅延している食後の方が、薬剤がより緩徐に胃から小腸に排出され、PEPT1による輸送効率が高まり、血液中濃度が高くなったと推測されるが、さらなる今後の詳細な検討が必要である。以上の知見より、バルガンシクロビルは、高い血液中濃度が得られるため、食後投与の方が好ましいと考えられる。(著者抄録)

骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネート製剤のエチドロン酸二ナトリウム(ダイドロネル)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(フォサマック、ボナロン)、リセドロン酸ナトリウム水和物(ベネット、アクトネル)は、食事とともに服用すると消化管吸収が低下して十分な治療効果が得られない可能性がある。特に、牛乳や乳製品のような高カルシウム食やカルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄などの金属を含有するカルシウム補給剤、制酸剤、マグネシウム製剤鉄剤などではその影響が顕著である。またコーヒー、紅茶やオレンジジュースの飲用もこれら薬剤の吸収を低下させる可能性がある。エチドロン酸においては「服薬前後2時間は食物の摂取を避けること」、アレンドロン酸やリセドロン酸は「朝起床時の空腹時に水約180mLとともに経口投与し、服用後少なくとも30分間は横にならず、飲食(水を除く)並びに他の薬剤の経口摂取も避けること」と指示されている。(著者抄録)

チアゾリジン誘導体の糖尿病治療薬であるピオグリタゾンは、固有な消化管からの吸収速度、吸収率は食事によりほとんど影響を受けないが、最高血中濃度到達時間(Tmax)は遅延する。絶食時におけるピオグリダゾンのTmaxは2時間程度であり、吸収速度は比較的速いことから、食事摂取時には胃排出時間遅延の影響を大きく受ける、いわゆる胃排出律速薬剤に分類されるものと考えられる。ピオグリタゾンは、1日1回朝食前または朝食後に経口投与することとされている。ピオグリタゾンは、スルホニルウレア剤(食前または食後服用)、α-グルコシダーゼ阻害剤(食直前服用)からの切り替え、あるいはこれらとの併用で使用されることから、服薬コンプライアンスの維持のためにも、ピオグリタゾンの投与時期はそれらの薬剤に合わせて、食前、食後服用を患者個々に選択することが必要であろう(例えば、スルホニルウレア剤を食前服用なら、コンプライアンスを維持するために切り替え後のピオグリタゾンも食前服用にするなど)。(著者抄録)

ループ利尿薬であるフロセミドの吸収に対する食事の影響については、食事によりバイオアベイラビリティは「低下する」、「変化しない」との相反した報告がある。しかし、食事の影響には個人差があり、患者によっては血中濃度の低下や、これに伴う利尿効果の減弱が起こり得ることは認識すべきである。従って、フロセミド服用のタイミング(食後投与、空腹時投与)については、適正な服薬指導を行うことが必要であろう。フロセミドの医療用医薬品添付文書には、特に、食後、食間などの服薬時期の指定はない。フロセミドにおいても、服薬コンプライアンスの観点から、一般的に食後服用することが推奨されるが、食後に服用している患者に対しては、空腹時に服用すると思わぬ利尿効果の増強が起こる可能性があることから、空腹時に服用することのないように指導する必要があるだろう。(著者抄録)

抗不整脈薬であるプロパフェノンを食後に経口投与した場合、絶食時投与と比較して最高血漿中濃度到達時間(Tmax)は短縮し、最高血漿中濃度(Cmax)は有意に上昇する。さらに、プロパフェノンのrapid metabolizerにおいては、slow metabolizerよりも食事摂取の影響が大きかった。その一因として、rapid metabolizerの場合、食事摂取によって内臓・肝臓血流が一過的に増加することが考えられる。すなわち、血流増加に伴い消化管吸収が増加すると、初回通過時の肝臓への薬物流入速度が増大するために、肝初回通過代謝が飽和して、血中濃度が上昇するという機構である。しかし、slow metabolizerの場合には、主たるプロパフェノンの代謝酵素であるチトクロムP450(CYP)2D6が働いておらず、他の代謝酵素などへの親和性が低いことなどが原因となって、肝臓への薬物流入速度が増大しても代謝が飽和しないと推定される。しかし、この詳細な機構は今後解明される必要があるだろう。プロパフェノン服用患者においては、バイオアベイラビリティの変動を少なくして安定した薬物治療効果を得るために、食事摂取と服薬とのタイミングを常に一定に保つことが望ましい。例えば、食後服用が指示されている場合には常に食後に服用することを心掛け、空腹時服用は可能な限り避けるべきである。原則的には、服用時の嘔気、嘔吐を回避し、服薬ノンコンプライアンスを避けるために、食後服用とすべきだろう。特に、日本人においては、rapid metabolizerの割合が高く食事の影響を受ける可能性が高いと考えられるので、さらに注意が必要である。(著者抄録)

関節リウマチ等の治療に用いられるペニシラミン(メタルカプターゼ)を食後に服用すると,ペニシラミンの血液中濃度が低下し,十分な治療効果が得られない可能性がある.このメカニズムとして,食事により胃排出時間が遅延した結果,ペニシラミンが胃内での分解に曝される,あるいは,食物中の蛋白質がD-ペニシラミンと接触すると,D-ペニシラミンのペニシラミン・ジスルフィドへの酸化分解が促進され,有効なD-ペニシラミン量が低下する,などが指摘されているが,詳細は不明である.従って,ペニシラミンは,空腹時(食間,つまり食事の2時間後など)に投与する(著者抄録)

進行性結腸直腸癌患者あるいは直腸癌患者に対して行われるホリナート・テガフール・ウラシル療法においては、いずれの薬剤の体内動態も食事摂取によって影響を受ける。テガフールについてはCmax(最高血漿中濃度)は絶食群に比べて摂食群の方が低く、Tmax(最高血漿中濃度到達時間)も遅延しているものの、AUC(血漿中濃度-時間曲線下面積)に関しては両群間で差が見られない。ウラシルと5-FUについては、絶食群に比べ摂食群においてはCmaxのみならずAUCも減少し、Tmaxは遅延した。テガフールとウラシルにおいては、消化管吸収速度が速いために、摂食群時には胃排出速度が低下し、Cmaxの低下と、Tmaxの延長が生じると考えられる。さらに、食後においてはウラシル濃度が低下し、ウラシルによる5-FU代謝の阻害が減弱するために、5-FUの血漿中濃度が低下したことも考えられる。一方、ホリナートとその代謝物の5-MTHF(5-メチルテトラヒドロ葉酸)については、逆に絶食群に比べ摂食群でCmaxとAUCが上昇していた。これは、食事摂取によって胃内pHが上昇し、酸性下では不安定なホリナートの安定性が増して、その全身への移行量が増加したためと考えられている。ホリナート・テガフール・ウラシル療法においては、体内動態における食事の影響を避けるために、ホリナートとテガフール・ウラシル製剤は、食事の前後1時間を避けて服用する必要がある。(著者抄録)

速効型インスリン分泌促進薬であるミチグリニドは,消化管(小腸)からの吸収が速く,胃排出律速タイプの薬剤である.従って,食事によって胃排出が遅延すると,その吸収が遅延する.(Tmax[最高血中濃度到達時間]が延長し,Cmax[最高血中濃度]が低下するが,AUC[血中濃度-時間曲線下面積]には変化なし).ミチグリニドは,食前(食前30分)に投与すると食事摂取前に最高血中濃度に到達し低血糖を起こす危険性があり,逆に食後に投与すると速やかな吸収が得られず十分な効果が得られないため,食直前(食事の前5分以内)に服用するように心がける必要がある(著者抄録)

糖尿病治療に用いられるビグアナイド薬であるメトホルミンは、消化管からの吸収が比較的早く、胃排出律速の可能性がある。従って、食事摂取により最高血中濃度(Cmax)は若干低下し、最高血中濃度到達時間(Tmax)は若干遅延する。一方、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)も若干低下することから、メトホルミンの担体を介した吸収が食事成分により阻害される可能性もあるが、この点についての詳細は不明である。本邦の医療用添付文書では、メトホルミンは食後に服用するよう指定されている。一方米国では、胃腸症状の副作用軽減のために「食事中に服用する」とされている。以上のことから、メトホルミンは空腹時に服用しても体内動態には大きな変化は生じないが、胃腸症状などの回避の観点からも、食後に服用する必要があると考えられる。(著者抄録)