総説・解説等

薬物相互作用の中でも、薬物代謝過程における代謝酵素の阻害や誘導を介した相互作用は臨床上、重要なものが多い。そして、多くの感染症治療薬が代謝酵素の阻害薬として知られている。感染症治療にたずさわる臨床家は、日常臨床で処方する薬物の中で、特定の薬物代謝酵素の基質または阻害薬、誘導薬になっている薬物を知っておき、同じ酵素の基質と阻害薬または誘導薬との併用は可能な限り回避するよう注意を払う必要がある。また、代謝過程における相互作用は、阻害薬の投与を終了してもその影響が長期間にわたって持続する例もあるため、同時投与でなくても相互作用が生じることがあり、注意が必要である。(著者抄録)

＜Key Points＞数値データには連続変量と離散変量があり、連続変量には間隔尺度と比例尺度がある。データ解析の際はもちろん、研究デザインの段階から、データの種類に十分な配慮が必要である。相関の解析においても、データの種類に応じた解析手法を選ぶ必要がある。また、解析結果の解釈にあたっては、相関関係は因果関係を保証するものではないことを認識する必要がある。統計解析は、正規分布の仮定のもとに成り立っているものも少なくない。このため、連続変量であっても、データが正規分布しているか否かに十分な注意を払うべきである。3群以上の平均値の差の検定には、Studentのt-検定は使用できないので、分散分析およびこれに続く多重比較検定などを用いる。(著者抄録)

＜Key Points＞薬物吸収過程では、さまざまなメカニズムによって薬物相互作用が生じるため、それらのメカニズムを正しく理解しておく必要がある。消化管内で薬物同士が出会って生じる物理化学的な相互作用は、薬物の投与タイミングを適切にずらして消化管内で両剤が出会わないようにすることで、相互作用を回避できる可能性がある。相互作用を回避するために必要な投与間隔は、薬物の組み合わせによって異なると考えられる。相互作用を回避するために必要な投与間隔は、薬物の投与量や食事の有無などの要因によっても異なる可能性がある。(著者抄録)

＜Key Points＞吸入剤や点眼剤などの局所作用型製剤に関しては、薬物相互作用のリスクは見落とされがちである。吸入剤や点眼剤の中でも、臨床上全身性副作用が問題となる薬剤では、薬物相互作用によって全身性副作用のリスクが高まることがある。吸入剤の中でも、フルチカゾンに代表されるステロイド吸入剤については、全身性の副作用につながる薬物相互作用のリスクに特に注意が必要である。点眼剤の中でも、β遮断薬の点眼剤については、全身性の副作用につながる薬物相互作用のリスクに特に注意が必要である。(著者抄録)

アルドース還元酵素阻害薬の糖尿病治療薬であるエパルレスタットを朝食後30分に経口投与すると、朝食前30分投与に比べ、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)の遅延と最高血漿中濃度(Cmax)の低下が認められる。これは、本剤の小腸からの吸収が比較的速く、胃排出律速であり、食事摂取による影響を強く受けたためと考えられる。本剤は、食前投与した場合には食後30分から1時間後には既に有効血中濃度に達しており、血糖値が上昇してくる時(例えば食後30分から1時間にピークがあるとする)に有効血中濃度以上を維持することができる。これに対して、食後投与では有効血中濃度に達するのは食後約1時間であり、本剤が有効血中濃度に達する前に血糖値が上昇してしまい、本剤の血中濃度推移と血糖値の推移に時間的ずれが生じるものと推測される。以上より、用法として、通常、本剤は毎食前に経口投与するように設定されている。(著者抄録)

健康成人男子に、第二世代のH1受容体拮抗薬である抗アレルギー薬、エピナスチンを空腹時または食後に経口投与した時、血漿中濃度推移は、いずれの場合も投与後約3時間で最高血中濃度(Cmax)に達し、以後減衰した。食後投与時のCmaxは空腹時投与の約67%に低下し、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は約62%に減少した。エピナスチンの吸収速度が比較的速く、食事摂取によって吸収速度、Cmaxが低下していること(特に30分値と1時間値が他に比べて大きく低下している)から、エピナスチンの消化管吸収は胃排出律速である可能性がある。食事摂取によってAUCが低下した原因は不明である。気管支喘息およびアレルギー性鼻炎に対しては就寝前投与で、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬に対しては食後投与で有効性および安全性が確認されている。エピナスチンの体内動態は食事の影響を受けることを理解し、むやみに食事と服薬とのタイミングを変更することがないように、処方設計ならびに服薬指導を心がけたい。(著者抄録)

免疫抑制剤であるエベロリムスは、高脂肪食摂取時に服用すると、最高血中濃度(Cmax)が低下し、Cmax到達時間(Tmax)が延長するとともに、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)も低下する。Cmaxの低下およびTmaxの延長は、食事による胃排出時間の遅延に起因していると思われる。また、AUC低下の原因としては食事成分による吸収阻害が考えられる。しかし、現時点ではこれらを裏付けるエビデンスはなく、詳細は不明である。いずれにしても、エベロリムスは食事の影響を受けることから、血中濃度が不安定にならないように、食後または空腹時のいずれかの一定の条件下で投与し、血中トラフ濃度を測定し、投与量を調節する必要がある。(著者抄録)

高脂肪、高カロリーの食後に抗癌剤であるエルロチニブを投与した場合、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)が増加するとの報告がある。単回投与試験では、食事摂取による最高血中濃度到達時間(Tmax)の変化が見られないことから、本剤の吸収は胃排出速度の影響をあまり受けないと考えられる。一方で高脂肪、高カロリー食によりAUCが増加することから、食事中の成分によってエルロチニブ代謝が阻害され、初回通過効果が低下した可能性や、胆汁分泌の増加によって可溶化が促進された結果、リンパ系などを介した吸収が促進した可能性も考えられるが、現時点ではメカニズムは不明である。エルロチニブは、国内外とも投与量を決定した臨床試験および有効性を確認した臨床試験は、いずれも空腹時投与で実施されていることと、食事の影響を受けることから、投与時期は食事の1時間前から食後2時間までの空腹時と設定されている。(著者抄録)

抗悪性腫瘍薬であるカペシタビンを絶食時に投与すると、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は食後投与時に比べて増大する。しかし、カペシタビンの代謝変換(カペシタビン→5'-DFCR[5'-デオキシ-5-フルオロシチジン]→5'-DFUR[5'-デオキシ-5-フルオロウリジン]→5-FU[5-フルオロウラシル]→FBAL[α-フルオロ-β-アラニン])が進むにつれ、食事の影響は小さくなる。カペシタビンから5'-DFCRへの代謝、さらに5'-DFCRから5'-DFURへの代謝には初回通過効果が寄与していると考えられている。カペシタビンの小腸吸収は速やかなため、空腹時には一気に肝臓へ移行し、カペシタビンの代謝やそれに続く5'-DFCRの代謝が飽和し、食後服用時に比べて血漿中濃度が大きく増加したものと考えられている。これに対して、カペシタビンは胃排出律速なので、食後には小腸にゆっくりと移行して吸収されるため、肝臓での代謝は飽和しないのであろう。食事摂取の体内動態への影響は、カペシタビンにおいてはある程度観測されるが、3つの代謝産物5'-DFUR、5-FU、FBALにおいては小さなものである。しかし、カペシタビンの臨床試験は食後服用で実施されており、治療効果や有害作用が評価されている。以上の知見と、服薬コンプライアンスの維持、消化管障害の回避などの観点から、本剤は、食後に投与する必要がある。(著者抄録)

一部のマクロライド系抗生物質の血清中濃度は、食事により大きく低下することが知られている。これは、食事による胃酸分泌の亢進、胃排泄機能の遅延の結果、胃酸による分解・不活性化を受けるためと考えられている。クラリスロマイシンについても、カプセル剤(本邦未発売)を食後に投与した場合、空腹時投与に比べ最高血中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)および尿中排泄率が有意に低下することが報告されている。これはカプセル剤が胃内で速やかに崩壊し、酸による分解を受けた結果と考えられている。しかし、本邦で発売されているクラリスロマイシンの錠剤を用いた試験では、血清中濃度はほとんど食事による影響を受けず、個体間のばらつきも少なく、また、尿中排泄率にもほとんど変化が見られなかった。本邦のクラリス錠(200mg)、クラリシッド錠(200mg)の医療用医薬品添付文書の用法用量には、食事のタイミングが記載されていない。特に、食後、空腹時の指定は必要ないと考えられるが、服薬コンプライアンスの観点から、朝、夕食後に服用することがすすめられる。(著者抄録)

国内臨床第I相試験において、抗血小板薬であるクロピドグレルの体内動態に及ぼす食事の影響が、単回および反復経口投与時について検討されている。それによると、空腹時投与と比較して、食後投与ではクロピドグレルの主代謝物SR26334のTmax(最高血漿中濃度到達時間)の若干の延長、Cmax(最高血中濃度)の若干の低下が観測されたものの、AUC(血中濃度-時間曲線下面積)には有意な差は認められなかった。標準高脂肪朝食摂取時においても同様に、胃排出速度の低下に基づくと考えられる吸収の遅延が観測されたが、同時に未変化体に関してはCmaxとAUCの有意な増加が報告された。一方で、単回投与時、反復投与時のいずれにおいても、空腹時投与と食後投与で血小板凝集率に差は認められなかったことも報告されている。しかし、空腹時投与では消化器系の副作用が国内臨床試験において認められたことから、空腹時の投与は避けることが望ましい。(著者抄録)

抗真菌薬であるグリセオフルビンを服用中に高脂肪食を摂取した場合,グリセオフルビンの吸収が亢進して血清中濃度が上昇する.反対に空腹時,高蛋白食などでは十分な血清中濃度が得られない.このように,食事によってグリセオフルビンの治療効果に変動が生じる可能性がある.脂肪食は胆汁分泌の促進につながり,難溶性のグリセオフルビンの溶解速度が増大して,消化管からの門脈を介した吸収が促進されると考えられる.従って,グリセオフルビンは必ず食事(特に高脂肪食は吸収効率が良い)摂取後あるいは牛乳とともに服用して,十分な血清中濃度を得ることが必要である(著者抄録)

ゲフィチニブ250mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与すると、空腹時に投与した場合と比べて、Cmax(最高血中濃度)とAUC(血中濃度-時間曲線下面積)0-∞は増大するが、Tmax(Cmax到達時間)とT1/2β(消失相の半減期)は影響を受けない。すなわち、高脂肪食摂取によって、ゲフィチニブの消化管吸収速度は変わらないが、吸収率が上昇する。これは、食後においては、消化管内容物が多く、胆汁酸や脂肪の量も多いために、吸収部位である小腸における薬剤の溶解性が上昇し、小腸での吸収が向上するためと考えられる。ゲフィチニブの用法および用量に関連する使用上の注意には、「日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。」との記載がある。さらに、空腹時に投与すると血液中濃度の低下が推測されることや、消化器系副作用が生じやすくなる可能性などもあるため、食後服用が適当と考えられる。(著者抄録)