総説・解説等

麻黄湯を,食直後に制酸剤などとともに服用すると,麻黄湯に含まれるエフェドリンの吸収が促進されて血液中濃度が急峻に上昇し,不眠,動悸,発汗過多,血圧上昇,全身脱力感などの諸症状を呈する可能性がある.これは,食直後は消化管内のpHが比較的高いために,エフェドリンの分子型分率が高くなり,消化管からの吸収が促進されるという機序による.一方,空腹時には,消化管内のpHは低く,エフェドリンなどのアルカロイドのイオン型分率が高いために,吸収速度や吸収率が低く抑えられており,作用が緩徐に現れると考えられている.また漢方薬には特有の味と香りがあり,これらにより消化管運動や消化液の分泌などが亢進することが知られている.このため,エフェドリンの副作用を回避するためには,エキス顆粒をいったん湯に溶かして,生薬独特の香りを十分に嗅ぎ,味わいながら,できるだけ胃酸分泌を促し,さらに食前の空腹時に服用することによって,アルカロイドの副作用を軽くするとよいと言われている.一方,エフェドリンの薬効発現を速やかに発現させたい場合などにおいては,食直後服用も有用かもしれない(著者抄録)

血液脳関門(BBB)は,血液から脳への薬物の移行を妨げる脳特有の機構である.最近のBBB解析の進歩によって,BBBには栄養物質を脳へ供給する輸送系だけではなく,脳から血液方向の排出輸送系の存在が明らかにされている.現在,BBBに存在する輸送系は,1)栄養物質を脳内に供給する,2)脳内の代謝物を血中に排出する,3)血中からの薬物の進入を防止する役割を果たしていると考えられている.したがってBBBは単なる障壁ではなく,極めてダイナミックに物質交換を行っており,このような機能を,新たなBBBの生理的役割として「中枢支援防御システム」と呼んでいる.薬物の透過経路としての輸送系を中心に,最新のBBBの輸送システムについて紹介した

選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるアトモキセチン塩酸塩は、小児期における注意欠陥/多動性障害(AD/HD)の治療薬である。(本邦では2009年6月に薬価収載された)。健康成人を対象とした臨床試験の結果、アトモキセチンは高脂肪食摂取によって最高血中濃度(Cmax)の低下と最高血中濃度到達時間(Tmax)の遅延が認められたものの、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)には変化が見られなかった。このことから、アトモキセチンの吸収率は食事摂取の影響を受けないと考えられる。また、AD/HDの患児を対象とした。臨床試験をもとにした母集団薬物動態解析結果においても、食事の影響はほとんど認められなかった。さらに、国内外の主要な臨床試験は食事に関する規定を特に設定せずに実施され、アトモキセチンの有効性および安全性が認められている。これらの結果から、アトモキセチン投与の際には、特に食事のタイミングを規定する必要はないと考えられている。(著者抄録)

β-ラクタマーゼ阻害薬配合剤の抗菌薬であるアモキシシリン水和物(AMPC)・クラブラン酸カリウム(CVA)配合製剤服用時のAMPCの体内動態は、一般的には食事摂取によってほとんど影響を受けない。一方CVAは、標準朝食摂取時には空腹時とほぼ同等の体内動態を示すのに対して、高脂肪食摂取時には、その相対バイオアベイラビリティ(AUC[血中濃度-時間曲線下面積]比)は顕著に減少し、Tmax(最高血中濃度到達時間)が遅延、Cmax(最高血中濃度)も低下する。これは、高脂肪食摂取によって胃排出が遅延するためと考えられるが、AUCが低下する原因は不明である。一方で、高脂肪食摂取開始時(食直前)に投与すると、被験者間変動も小さく、良好な吸収を示した。従って、CVA/AMPC配合製剤は、食事の直前に服用することが望ましいと考えられている。(著者抄録)

高血圧症治療薬であるアリスキレン(ラジレス錠150mg)を食後投与した時の血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)および最高血中濃度(Cmax)は、空腹時投与に比べて、大きく低下することが報告されている。食事摂取によるバイオアベイラビリティの低下の要因として、小腸における分泌、肝臓における胆汁排泄過程を担うP-糖タンパク質への影響も示唆されるが、機構は全く不明である。アリスキレン服用時期は患者ごとに食後または食前(空腹時)のいずれかに規定し、原則として毎日同じ条件で服用するよう指導する必要がある。さらに、アリスキレンは、食前(空腹時)投与で食後投与に比べ血中濃度が高くなること等を踏まえ、基本的には食後投与での開始を考慮すること、アリスキレン服用時期を変更する場合には症状の変化に特に注意する必要がある。(著者抄録)

これまで食物中の脂質成分が脂溶性ビタミンや、そのアナログの吸収を増加させることが知られており、脂溶性ビタミンは食後服用した方が良いと一般的に認識されている。しかし、動物実験を除くと、活性型ビタミンD3製剤(アルファカルシドール、カルシトリオール)の食前および食後服用における薬物動態、治療効果を比較した報告はない。アルファカルシドールおよびカルシトリオールの医療用医薬品添付文書の用法・用量欄には、服用タイミング(食前または食後)を指示する記載はなく、また用法・用量設定の根拠となった臨床試験の報告においても、食前投与、食後投与の記載はない。活性型ビタミンD3の服用タイミングがどの程度体内動態や治療効果に影響を及ぼすかは不明である。しかし、動物実験ではあるが、食事摂取で吸収が促進されていること、服薬コンプライアンスの確保、服薬後の胃障害の回避の観点からは、食後服用が有用であることが示唆される。さらに、カルシトリオールにおいては、単に血中へ移行し、血管側から腸管や骨に効果を及ぼすばかりでなく、カルシトリオールとして直接的に腸管に作用し、カルシウムの吸収を高めることも知られていることから、カルシトリオールをなるべく食後に投与する方がより理に適っているとも考えられている。(著者抄録)

包虫症の治療薬であるアルベンダゾール投与後の活性代謝物アルベンダゾールスルホキシドの血液中濃度は、脂肪食などの食事摂取によって大幅に上昇するが、消失半減期は食事の影響を受けない。この原因として、食事による胆汁流量の増加に伴う消化管内での可溶化の亢進、胃排出時間の遅延に伴う消化管内での可溶化の亢進、肝血流量の増加に伴う肝初回通過効果の減弱、などが考えられる。しかし、これらはあくまでも推定の域を出ておらず、今後の詳細な機構の解明が必要であろう。いずれにしても、アルベンダゾールスルホキシドの「のう胞」内への薬物移行量を高めるためには、食事とともに服用することが望ましいと考えられる。(著者抄録)

多くの臨床試験結果から、抗結核薬であるイソニアジドは、空腹時服用に比較して、食後に服用すると最高血清中濃度(Cmax)の低下、最高血清中濃度到達時間(Tmax)の遅延、血清中濃度下面積(AUC)の低下が生じることが報告されている。これは、主に食事による胃排出時間の延長によるものと考えられるが、吸収量の低下(AUCの低下)のメカニズムは不明である。イソニアジド吸収を最大にするためには、空腹時、すなわち、食事摂取の30分前、あるいは食後2時間に服用する必要があると考えられている。しかし、本剤は一般的には食後に服用されていることから、食後服用から空腹時服用に変更すると、吸収の促進と若干の吸収量の上昇が見られることに一応の注意を払う必要があるだろう。(著者抄録)

アゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾール内用液は、従来のカプセル製剤とは異なり、食直後投与に比べて空腹時に服用した方が、未変化体およびその活性代謝物(ヒドロキシイトラコナゾール)のTmax(最高血漿中濃度到達時間)は短かく、Cmax(最高血漿中濃度)およびAUC(血漿中濃度-時間曲線下面積)も高くなる。塩基性薬剤であるイトラコナゾールは水に難溶であり、従来のカプセル製剤では、薬剤の完全な溶解とそれに続く消化管からの吸収のためには食事成分(食事中の脂肪成分への溶解や食事によって分泌される胆汁酸成分による可溶化など)などが必要であった。これに対して、イトラコナゾール内用液は、溶液状態のイトラコナゾールを胃内へ送達できるため、空腹時投与の方が、成分が胃内から小腸上部に一気に排出され、初回通過効果を一部回避できる可能性がある。このため空腹時投与の方が、血液中濃度が上昇すると推測される。イトラコナゾール内用液は、空腹時投与が可能になったことで、食事摂取が困難な患者でも安定した血中濃度が期待されるといったメリットがある。ただし、カプセル剤から液剤への切り替え時には、患者が混乱しないように服用タイミングが食直後から空腹時に変更となることをよく説明する必要がある。さらに、両剤形の投与量は等しいため、液剤に切り替える場合には、血中濃度の上昇による副作用の発現にも十分に注意する必要がある。(著者抄録)

空腹時に、アゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールカプセルを服用すると、洋食の食後、食直後に服用した場合に比べて血液中濃度が低下し、十分な治療効果が得られない可能性がある。最近、イトラコナゾールの体内動態に及ぼす米食摂取の効果が検討された。その結果、イトラコナゾールの血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)、最高血漿中濃度(Cmax)は、空腹時投与に比較して、米食摂取後においては洋食の場合とは逆に低下することが示された。パン食などの洋食に比較して、米食は、食物容積と水分含量が大きい。このため、米食摂取後においては胃内pHは上昇し、イトラコナゾールの溶解度が低下することによって、そのバイオアベイラビリティが低下するという機構が考えられている。しかし、詳細なメカニズムは不明であり、今後の検討が必要である。本邦でのイトラコナゾールの臨床試験プロトコールでは、イトラコナゾールの服用方法は「食直後」投与とされており、詳細な食事の内容は不明である。ほとんどの報告は、多くの医療施設で行われた臨床試験の累計結果であり、食事の内容が洋食、和食(米食)のどちらかに限定されているとは考えにくいことから、現時点では、イトラコナゾールは食事の内容に特にこだわらず、食直後に服用する必要があると考えてよいだろう。(著者抄録)

HIV(ヒト免疫不全ウイルス)プロテアーゼ阻害薬であるインジナビルを高カロリー食摂取後に服用すると、空腹時服用に比べて血液中濃度が低下する(AUC[血中濃度-時間曲線下面積]、Cmax[最高血中濃度]の低下とTmax[最高血中濃度到達時間]の遅延)。しかし、低カロリー食であれば大きな変化は見られない。インジナビルは弱塩基性薬物であり、消化管内のpHが上昇した場合、溶解速度や溶解度が低下して、腸管からの吸収が低下すると考えられる。中でも、最も影響が大きかった蛋白食において、最も顕著な胃内pHの上昇が確認されていることから、蛋白食に関してはpHの変化が吸収低下の一因である可能性は高い。しかし、他の食事では顕著なpHの上昇は見られていないことから、食事摂取による胃排出速度の遅延と、それによる初回通過効果の増大も原因の一つと考えられる。インジナビルは、高カロリー、高脂肪、高蛋白食摂取後に投与すると、吸収低下が見られるので、空腹時(食事の1時間以上前または食後2時間以降)に水(または脱脂乳、ジュース、コーヒー、茶)とともに服用するのがよい。なお、軽食(例えば、バターなしのトースト、ジュース、脱脂乳と砂糖入りコーヒー、または脱脂乳と砂糖入りコーンフレークのような低脂肪食)であれば、服用前後に摂取しても差し支えないだろう。(著者抄録)

アロマターゼ阻害剤/閉経後乳癌治療剤であるエキセメスタン錠を食後服用した場合には、空腹時服用に比べて最高血漿中濃度到達時刻(Tmax)は遅延し、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は上昇する傾向にある。Tmaxの延長傾向は、食事摂取による胃排出時間の遅延を反映していると考えられる。一方、食事摂取による血漿中濃度の上昇のメカニズムの詳細は分かっていない。一つの要因として、食事摂取によって消化管や肝臓の血流速度が一過的に増加することが考えられている。ヒトでのデータはないが、エキセメスタンのバイオアベイラビリティは、ラットやイヌにおいて1.9〜5.0%と、低値であることが知られている。すなわち、摂食によって血流が増加すると、消化管吸収が増加するとともに肝臓への薬剤の流入速度が増大するため、初回通過代謝が飽和して、肝通過率が増加する、というメカニズムが考えられる。なお、食事による血漿中濃度の上昇が臨床的に意味のある現場かどうかは、現時点で不明である。しかし、エキセメスタンの用法・用量は「通常、成人にはエキスメスタンとして1日1回25mgを食後に経口投与する。」となっていることから、空腹時に服用した場合、血漿中濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性も考えられる。さらに、エキセメスタンには消化器系副作用があることなども併せて考えれば、エキセメスタンは食後に服用する必要があるだろう。(著者抄録)

角化症・乾癬治療薬であるエトレチナートを,多量の脂肪とともに服用すると,その吸収が亢進して血液中濃度が上昇し,主作用や副作用が強く現れる可能性がある.逆に,空腹時,絶食時などに服用した場合には,血液中濃度が低くなり,十分な効果が得られない可能性がある.飲食物によるエトレチナートの吸収促進は,リンパ指向性の上昇が原因している可能性が考えられる.エトレチナートは副作用が強く,使用上多くの注意が喚起されているが,常時高脂肪食や牛乳とともに服用すると,吸収が増加して,場合によってはビタミンA過剰症(急性中毒としては,後頭部の疼痛,食欲不振,嘔吐,皮膚および粘膜の落屑など)に似た副作用が起こる可能性があるので,十分に注意する必要があるだろう(著者抄録)

アルドース還元酵素阻害薬の糖尿病治療薬であるエパルレスタットを朝食後30分に経口投与すると、朝食前30分投与に比べ、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)の遅延と最高血漿中濃度(Cmax)の低下が認められる。これは、本剤の小腸からの吸収が比較的速く、胃排出律速であり、食事摂取による影響を強く受けたためと考えられる。本剤は、食前投与した場合には食後30分から1時間後には既に有効血中濃度に達しており、血糖値が上昇してくる時(例えば食後30分から1時間にピークがあるとする)に有効血中濃度以上を維持することができる。これに対して、食後投与では有効血中濃度に達するのは食後約1時間であり、本剤が有効血中濃度に達する前に血糖値が上昇してしまい、本剤の血中濃度推移と血糖値の推移に時間的ずれが生じるものと推測される。以上より、用法として、通常、本剤は毎食前に経口投与するように設定されている。(著者抄録)

健康成人男子に、第二世代のH1受容体拮抗薬である抗アレルギー薬、エピナスチンを空腹時または食後に経口投与した時、血漿中濃度推移は、いずれの場合も投与後約3時間で最高血中濃度(Cmax)に達し、以後減衰した。食後投与時のCmaxは空腹時投与の約67%に低下し、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)は約62%に減少した。エピナスチンの吸収速度が比較的速く、食事摂取によって吸収速度、Cmaxが低下していること(特に30分値と1時間値が他に比べて大きく低下している)から、エピナスチンの消化管吸収は胃排出律速である可能性がある。食事摂取によってAUCが低下した原因は不明である。気管支喘息およびアレルギー性鼻炎に対しては就寝前投与で、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬に対しては食後投与で有効性および安全性が確認されている。エピナスチンの体内動態は食事の影響を受けることを理解し、むやみに食事と服薬とのタイミングを変更することがないように、処方設計ならびに服薬指導を心がけたい。(著者抄録)

免疫抑制剤であるエベロリムスは、高脂肪食摂取時に服用すると、最高血中濃度(Cmax)が低下し、Cmax到達時間(Tmax)が延長するとともに、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)も低下する。Cmaxの低下およびTmaxの延長は、食事による胃排出時間の遅延に起因していると思われる。また、AUC低下の原因としては食事成分による吸収阻害が考えられる。しかし、現時点ではこれらを裏付けるエビデンスはなく、詳細は不明である。いずれにしても、エベロリムスは食事の影響を受けることから、血中濃度が不安定にならないように、食後または空腹時のいずれかの一定の条件下で投与し、血中トラフ濃度を測定し、投与量を調節する必要がある。(著者抄録)

高脂肪、高カロリーの食後に抗癌剤であるエルロチニブを投与した場合、最高血漿中濃度(Cmax)、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)が増加するとの報告がある。単回投与試験では、食事摂取による最高血中濃度到達時間(Tmax)の変化が見られないことから、本剤の吸収は胃排出速度の影響をあまり受けないと考えられる。一方で高脂肪、高カロリー食によりAUCが増加することから、食事中の成分によってエルロチニブ代謝が阻害され、初回通過効果が低下した可能性や、胆汁分泌の増加によって可溶化が促進された結果、リンパ系などを介した吸収が促進した可能性も考えられるが、現時点ではメカニズムは不明である。エルロチニブは、国内外とも投与量を決定した臨床試験および有効性を確認した臨床試験は、いずれも空腹時投与で実施されていることと、食事の影響を受けることから、投与時期は食事の1時間前から食後2時間までの空腹時と設定されている。(著者抄録)