総説・解説等

【目的】トシリズマブ（TCZ）およびアバタセプト（ABT）投与関節リウマチ（RA）患者における末梢血単核球サブセットと活性化マーカーの変動および臨床効果との関連を対比し明らかにすること．【方法】当院でTCZおよびABTを導入した，生物学的製剤使用歴のないRA患者39例と49例の投与前，投与後24週，TCZのみ52週までの末梢血単核球を細胞表面染色後，フローサイトメトリーで解析した．【結果】投与前のTCZ群およびABT群の平均年齢は54.8歳および65.8歳（p＜0.01），平均SDAIは21.1および23.7（p＝0.33），MTX併用率は30.8％および70.6％（p＜0.01）であった．TCZ群はCD4+T細胞中のTreg割合が増加し，疾患活動性の変動と逆相関を示した．また，Treg上のHLA-DR発現が亢進し，B細胞中のmemory B細胞分画の割合および単球中のCD16+CD14+単球の割合が減少した．一方，ABT群はTregを含めたCD4+T細胞の活性化が全般的に低下し，Th1上のHLA-DR発現割合が疾患活動性と相関した．【結論】TCZはIL-6経路阻害によりFoxP3発現を亢進しTreg分化を促進する可能性が考えられた．一方，ABTはCD28経路阻害によりTreg分化を抑制するが，他のT細胞機能抑制により臨床効果を得る可能性が示唆された．

【目的】生物学的製剤にも不応の関節リウマチ（RA）難治例の免疫学的病態を解析し，難治性RAの免疫学的特徴を明らかにするとともに，次なる治療標的の選択に役立てること．【方法】生物学的製剤投与下でも中等度以上の疾患活動性が持続したRA患者16例と健常コントロール12例の末梢血単核球を用いて，Th1，Th2，Th17，Tregを含むCD4陽性T細胞，CD8陽性T細胞，B細胞，単球，NK細胞の活性化を，フローサイトメトリーにより細胞表面マーカーで解析した．【結果】RA患者は平均年齢63.5歳，平均罹病期間142か月，TNF阻害剤不応11例，IL-6R阻害剤不応5例であった．CD4陽性Th1，Th17，CD8陽性T細胞，単球，サイトカイン産生CD56highCD16dimNK細胞において，活性化マーカーHLA-DR陽性細胞の割合はいずれのサブセットにおいても，健常コントロールと比較してRAで有意に高値であった．また，CD4陽性細胞上のOX40発現の割合もRAで有意に高値であった．【結論】生物学的製剤不応のRA患者末梢血では，多岐にわたる細胞サブセットが活性化しており，それらが協調的にRA活動性を持続させていることが示唆され，様々な治療標的が選択肢となりうると考えられた．

【目的】生物学的製剤にも不応の関節リウマチ（RA）難治例の免疫学的病態を解析し，難治性RAの免疫学的特徴を明らかにするとともに，次なる治療標的の選択に役立てること．【方法】生物学的製剤投与下でも中等度以上の疾患活動性が持続したRA患者16例と健常コントロール12例の末梢血単核球を用いて，Th1，Th2，Th17，Tregを含むCD4陽性T細胞，CD8陽性T細胞，B細胞，単球，NK細胞の活性化を，フローサイトメトリーにより細胞表面マーカーで解析した．【結果】RA患者は平均年齢63.5歳，平均罹病期間142か月，TNF阻害剤不応11例，IL-6R阻害剤不応5例であった．CD4陽性Th1，Th17，CD8陽性T細胞，単球，サイトカイン産生CD56highCD16dimNK細胞において，活性化マーカーHLA-DR陽性細胞の割合はいずれのサブセットにおいても，健常コントロールと比較してRAで有意に高値であった．また，CD4陽性細胞上のOX40発現の割合もRAで有意に高値であった．【結論】生物学的製剤不応のRA患者末梢血では，多岐にわたる細胞サブセットが活性化しており，それらが協調的にRA活動性を持続させていることが示唆され，様々な治療標的が選択肢となりうると考えられた．

症例は37歳、女性。慢性期慢性骨髄性白血病に対してnilotinibを開始したが、アレルギー症状のため1ヵ月でdasatinib(100mg/日)に変更した。良好な治療効果が得られていたが、dasatinib開始7ヵ月後に呼吸苦の訴えがあり、来院した。胸部X線と心臓超音波検査にて肺うっ血および肺高血圧症を示す所見を認めた。Raynaud現象、手指の腫脹と皮膚硬化、抗U1-RNP抗体陽性に加え、汎血球減少を認め、混合性結合組織病と診断された。Dasatinibを中止し、prednisolone(1mg/kg)を開始した。治療は奏効し、cyclophosphamideを併用しながらPSLは漸減した。これまでにdasatinib投与下で混合性結合組織病を発症した報告はない。若年女性でもあり潜在的な素因から顕在化した、あるいは偶発症である可能性も十分にあるが、dasatinib治療中の自己免疫疾患発症の可能性について検討が必要と考えられた。(著者抄録)

【背景】RAにおけるTh17細胞の病因的意義は不明な点が多い．近年，ヒトTh17細胞の表面マーカーとしてCタイプレクチン様受容体であるCD161が報告された．【目的と方法】RA患者末梢血全血をFACSで解析し，CD4+CD45RO+CCR6+CD161+細胞（以下CD161+細胞とする）のRA病態および治療の影響を探索的に検討した．【結果】RA患者81名（未治療7名，DMARDs治療19名，TNF阻害治療29名，トシリズマブ治療26名），健康成人17名を対象とした．CD4+細胞に占めるCD161+細胞比率はRA無治療群で他の治療群よりも有意に高値であった．健康成人の平均+2標準偏差以上で定めた高値例は，健康成人で0%，RA患者では23%であり，RA患者では，DMARDs治療群（2/19=10.5%）およびトシリズマブ治療群（1/26=3.8%）と比較して，未治療群（5/7=71.4%）およびTNF阻害治療群（11/29=37.9%）で有意に高率であった．さらに，TNF阻害治療群の中で，CD161+細胞高値例は，抗CCP抗体価>100 U/mlではそれ以外と比較して有意に高率であった（66.7%対16.67%）．臨床データを含めた多変量解析の結果，CD161+細胞高値は疾患活動性との相関は示さなかったものの，治療の種類と抗CCP抗体価>100 U/mlが有意な関連因子として抽出された．【結語】RA患者において，未治療例およびTNF阻害剤治療例，抗CCP抗体高値例で，末梢血中CD161+細胞の比率増加が見られた．