共同研究・競争的資金等の研究課題

早産は新生児が死亡する最大の要因だが、原因不明例も多い。申請者は、母子境界面のγδT細胞が感染時に分娩を促進し、胎児を感染環境から脱出させる機能を持つことを発見し、逆にこの「緊急脱出装置」の非感染下での誤作動が早産の原因になり得ると仮説を立てた。本研究は、種々の早産モデルにおけるγδT細胞の活性化機構および分娩誘導機構を解明し、早産の新たな予防・治療法の開発とリスク予測の実現を目指す。

子宮・脱落膜など母子境界面の免疫系は妊娠の維持や胎児の発育に重要であり、全身の免疫系の中でも極めてユニークな特質を有している。申請者は母子境界面免疫系に豊富に存在するγδ（ガンマ・デルタ）T細胞の誘導に母体の腸内細菌が必須であることを見出した。しかしながら、その誘導メカニズムや母子境界面におけるγδT細胞の役割については不明である。そこで本研究では、①母子境界面のγδT細胞を誘導する責任細菌の特定、②その誘導メカニズムの解明、③妊娠中の母子の健康に果たすγδT細胞の役割の解明を目指す。本研究から得られる成果は、免疫系の制御を介して母子の健康を左右する腸内細菌の発見につながる可能性がある。

記憶B細胞（memory B cells, MBC）は、ウイルスや細菌の二次感染に対する生体防御において決定的な役割を果たす。MBCの形成はワクチンの有効性を評価する重要な指標でもある。しかし、MBCの形成、長期生存、活性化及び形質細胞への分化を制御する分子機構はまだ十分に解明されていない。申請者らは最近、IgM受容体（FcμR）欠損マウスにおいてMBCが機能不全を呈することを見出した。即ち、FcμRが液性免疫の記憶応答に重要な役割を果たしていることが示唆された。本研究ではFcμRがMBCの形成、長期生存、活性化、形質細胞分化に果たす役割と分子機構を解明する。

流産・死産を繰り返す不育症のうち原因を特定できないケースが約半数を占める。これまでに原因不明の不育症患者で腸内細菌叢の構成異常が起きていることが報告されている。さらに申請者は、抗生物質を経口投与して腸内細菌叢を撹乱したマウスでは流産が誘発されることを見出している。腸内細菌は宿主の免疫系に大きな影響を与えることから、本研究では「腸内細菌の異常が母体の免疫異常を引き起こし不育症の原因になる」という仮説を検証する。 本研究では、マウスにスペクトラムの異なる種々の抗生物質を投与し、胎児吸収、腸内細菌叢、子宮・脱落膜の免疫系に与える影響を評価した。胎児吸収の発生率に影響を与えない抗生物質がある一方、特定の抗生物質を投与した雌マウスでは胎児吸収が顕著に増加した。胎児吸収を引き起こす抗生物質を投与したマウスの腸管ではCitrobacter属およびEnterococcus属の細菌が増加しており、また、子宮と脱落膜では一部の免疫細胞サブセットに変化が認められた。 本研究により、抗生物質の投与による腸内細菌叢の撹乱が流産の原因になり得ることが明らかになった。さらに、流産の発生と相関を示す細菌を見出すことができた。今後の研究によりこれらの細菌が流産の原因になることが示された場合、その細菌をターゲットとする予防・治療法の開発につながる可能性がある。