総説・解説等

Flavonoids are important bioactive compounds. To find new bioactive chromones and flavonoids, an efficient synthesis method that can add structural or substitutional diversity to molecules is important. We developed efficient one-pot synthesis of new chromone or flavonoid derivatives bearing heterocycle units by Michal-aldol reaction. To introduce additional diversity points on the molecules, Suzuki-Miyaura and Sonogashira-Hagihara coupling were performed. We also examined these reactions in solid-phase, and finally established a diverse molecule library with the naturally occurring scaffolds chromone and flavone by split & pool synthesis. The synthesized compounds are evaluated their inhibition of Hes1 promoter activities, which is one of the transcriptional factors in neural stem cells. As the result, we achieved to establish heterocyclic flavonoid or chromone library consisted of 561 compounds. Of them, we succeeded in finding 6 inhibitors of Hes1 promoter activity.

マウスやヒト成体脳に神経幹細胞が発見されてから，アルツハイマー病や脳梗塞などの脳疾患に対し，神経幹細胞を用いた神経再生医療が期待されている．しかし，神経幹細胞を活性化し，種々の神経細胞に分化させる低分子化合物の報告例は未だ少なく，その探索は急務であると考えられる．神経幹細胞の分化・増殖は各種basic helix-loop-helix (bHLH) 型転写因子が重要な役割を担っており，幹細胞の分化を活性 1. Hes1担持ビーズを用いる迅速的な天然物探索 我々はタンパク質をビーズに結合させた"タンパク質担持ビーズ"を用いた天然物探索を行っており，これまでにビタミンD受容体担持磁気ビーズを用いて2種の新規天然物を迅速に単離している2)．今回，GST-Hes1タンパク質をセファロースビーズに担持させたHes1ビーズを用いて，Hes1と相互作用する天然物を探索することとした．植物および放線菌エキスとHes1ビーズを混和させ，Hes1と相互作用する天然物を釣り上げ，HPLC分析にて釣り上げた天然物を検出した3) (図2) ．その結果，タイ産植物からAquilaria agallochaとGarcinia mangostanaの2種，放線菌からは千葉市で採取したCKK0038株にHes1と相互作用する天然物が見出された． ジンチョウゲ科植物A. agallochaの葉部メタノール抽出物をHPLC分析を指標として溶媒分配，各種カラムクロマトグラフィーにより分画を行い，3種のフラボノイド配糖体 (1-3) を単離した4)．オトギリソウ科植物G. mangostana萼のメタノール抽出物をODS HPLCのみの分画により，1種のキサントン誘導体 (4) を迅速に単離した5)．放線菌CKK0038株の培養液および菌体のメタノール抽出物をHPLCおよびTLC分析を指標として溶媒分配，各種カラムクロマトグラフィーにより分画を行い，1種のポリエンマクロラクタム化合物 (5) を単離した6) (図3) ． 2. フラボノイド配糖体 (1-3) の活性評価(2-1) Hes1二量体形成阻害作用とタンパク質選択性の検討 A. agallochaより単離した化合物について我々が構築した蛍光プレートアッセイ7)によりHes1二量体形成阻害作用を評価したところ，化合物1と3にHes1二量体形成阻害作用を有することが示唆された．一方，化合物1の4'位の置換基がメトキシ基からヒドロキシ基になった化合物2の活性が弱かったことから，4'位の置換基が活性に重要であると考えられる．さらに，化合物1と3のフラボノイド部 (6, 7) は同方法にて活(View PDFfor the rest of the abstract.)

We are interested in a diverse compound library based on diversity oriented synthesis and searching for useful small molecules. Blebbistatin accelerates extension of axonal growth. We planned to synthesize various Blebbistatin derivatives with plural anthranilic acid units and pyrrolidone units for improvement of chemical properties and bioactivity of Blebbistatin. Four derivatives were synthesized in solution phase. Moreover, solid-phase synthesis was examined to obtain a lot of number of derivatives. For the solid phase library synthesis, pyrrolidone unit was attached to Merrifield resin. Solid-phase arylation of amide was examined by using arylboronic acid and Cu(OAc)2.

Rocaglamide derivatives, which are one of the cyclopenta[b]benzofuran compounds including in plants of Asian and Western Pacific region, are counted on bioactivities. We isolated two rocaglamide derivatives from leaves of Amoora cucullata (Meliaceae). They showed very strong activity in sensitizing to TRAIL, which leads to apoptosis of cancer cells. In this research, we aim to synthesize rocaglamide derivatives with heterocyclic units to discover their extraordinary potential. As first, we succeed the efficient synthesis of 2-furanyl-3-hydroxy-chromone. A phtochemical [3+2]-cycloaddition between the furanylchromone and methyl cinnamate smoothly proceeded. Base-induced rearrangement and reduction gave a 3a-furanyl-rocaglamide derivative in 6 steps 11% yield.