総説・解説等

＜文献概要＞はじめに　分子標的治療薬の一種である免疫チェックポイント阻害薬(ICI)によるがん治療は,薬物療法であると同時に免疫療法にも位置付けられ(図1),従来の細胞障害性抗がん薬とは治療戦略も体内動態も大きく異なる.がん細胞表面のPD-L1(programmed cell death-ligand 1),がん細胞を攻撃する細胞傷害性T細胞表面のPD-1(programmed cell death-1),CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)という,いずれもT細胞の攻撃力を弱める作用をもつ免疫チェックポイント分子をブロックして免疫力を強めるのがICIであり,具体的には抗PD-L1抗体,抗PD-1抗体,抗CTLA-4抗体である(図2).標的分子と結合する抗体薬であることがICIの体内動態を特徴づける.本稿では一般的な薬物体内動態の基本概念をベースにICIの体内動態および有効性や毒性との関係などについて概説する.

＜文献概要＞はじめに　免疫チェックポイント阻害薬(ICI)は使用実績も浅く,体内動態への影響要因や有効性や毒性との関連についてはいまだ不明な点も多いが,現時点での各ICIの体内動態の特徴,体内動態や曝露量(血中濃度)と反応性(有効性/毒性)についてまとめた(表1).体内動態および用量-反応曲線(E-R相関)の基本的な考え方については前稿を参照いただきたい.

本総説では、がん薬物療法における職業性曝露対策の新たな動きと未来展望について概説する。一般的に、細胞障害性抗がん剤とモノクローナル抗体を含むハザーダス・ドラッグ(HD)には発がん性、催奇形性及び生殖毒性がある。本邦のがん薬物療法における職業性曝露対策ガイドラインに従って、我々はHD調製から投与管理までの行程の職業性曝露を防止するため、安全キャビネット、個人防護具及び閉鎖式薬物移送システム(CSTD)の使用を日常的に遵守している。第一に、CSTDは高額であるが、職業性曝露を大幅に減らすという多くのエビデンスがある。愛媛大学医学部附属病院では、すべての外来化学療法患者にファシールシステムを導入した。我々はCSTD導入前後において臨床的アウトカムを後方視的に比較し、さらにCSTD導入による診療報酬の収益とコストを評価した。CSTD導入後、外来化学療法患者の平均待ち時間に有意差は見られず、診療報酬の収益とCSTDコストの平均差分に基づくと、推算コストは赤字となった(年間約1,900万円)。第二に、本邦薬剤師らはドラッグ・バイアル・オプティマイゼーション(DVO)とHD調製ロボットを発展させている。これらの方法はHDの職業性曝露だけでなく、医療費抑制に繋がる。しかしながら、DVOはHD調製において非常に複雑な手順を要するため、医療安全上の懸念が残る。将来、HD調製ロボットの発展はDVO普及に繋がることを期待する。(著者抄録)

非小細胞肺がん(NSCLC)に対して使用可能な上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)において、一部のEGFR-TKIでは、臨床上で血中濃度と有効性および副作用が相関することが分かっており、治療薬物モニタリング(TDM)による最適な薬物療法の実施が期待されている。EGFR-TKIの薬物動態の特徴を考慮すると、薬剤によっては食事による吸収率の変動や併用薬による薬物相互作用により血中濃度が変動する可能性があるため、血中濃度測定による確認は重要であると考えられる。今後はEGFR-TKI使用患者の薬物血中濃度をHPLCおよびLC-MS/MSを用いて測定を実施し、信頼性の高いエビデンスを構築する事により、有効性および安全性を確保するための至適投与の推進が期待される。(著者抄録)

ステロイドはがん薬物治療の領域において様々な場面で用いられている。免疫抑制作用、抗炎症、抗腫瘍、治療に伴う副作用の軽減、腫瘍による症状の緩和など多様な効果が期待される。近年がん薬物治療の領域は目覚ましい進歩を遂げており、それに合わせてがん薬物治療における最適なステロイドの種類・投与量・投与期間、使用上の注意点も変化していると考えられる。多発性骨髄腫の治療や制吐療法ではデキサメタゾンが重要な役割を担っており、治療成績の向上に伴いステロイドの投与量は減少してきている。一方、近年新たに承認された去勢抵抗性前立腺癌の治療薬や、免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象の発現により、プレドニゾロンが使用される機会が増えた。ステロイドは、適正に使用すればがん薬物治療の効果を最大限に高めつつ副作用を最小限にとどめることが可能である。ステロイドの投与により易感染、骨粗鬆症、高血糖、吃逆などの副作用が発現するだけでなく、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が減弱する可能性もあることが報告されているため、使用の際には投与目的、投与量、投与期間が患者の病態に適しているかどうかを適切に評価する必要がある。(著者抄録)

スペシャル・ポピュレーション(特別な背景を有する患者)とは薬物の体内動態(PK)や感受性(PD)が一般の患者集団とは異なる生理状態にある患者(腎機能低下患者、肝機能低下患者、高齢者、小児、妊婦・授乳婦など)のことであり、ハイリスク薬である抗がん薬の投与に際しては臨床症状や治療方針、リスク・ベネフィットを考慮した適切な用量調節を考慮する必要がある。近年開発が目覚ましい抗体製剤、特に最近注目されている免疫チェックポイント阻害剤は標的細胞に取り込まれて分解するためPKに対する影響要因が全く異なり、消失過程は腎機能や肝機能に依存しないとされている。スペシャル・ポピュレーションのがん薬物治療における問題の1つは、彼らが多くの場合において治験対象とはならないため、上市された後に予期せぬ副作用や問題が生じることである。米国では、国立がん研究所Organ Dysfunction Working Groupが腎機能や肝機能の低下患者を対象とした抗がん薬のPKおよびPDと推奨用量について検討している他、最近、米国臨床腫瘍学会(ASCO)や米国食品医薬品局(FDA)において、治験時の対象選択基準を拡大してより実臨床に近い試験結果を得ようとする動きが活発化している。今後、スペシャル・ポピュレーションにとってより安全かつ効果的ながん薬物治療が推進されることが期待される。(著者抄録)

本総説では、研究方法の講義連載として、臨床薬学研究を概説する。研究方法は大学教員、薬剤部長あるいは研究指導者によって様々である。結果として、研究方法には様々な考え方がある。研究計画に先だって、「なぜあなたは論文を書くのか?」に対する自分なりの答えを持っておくことだけでなく、研究計画をやり遂げる覚悟を持った方が良い。第一に、研究課題は実臨床における臨床業務、改善策およびがん化学療法による副作用などに着目した臨床的疑問が良い。この研究の種となる「clinical question:臨床的疑問」を研究実施可能な形の「research question:研究的疑問」に変換・構造化する。第二に、研究デザインはまずは2群間の単純比較から始めることを推奨する。PECOと呼ばれる疑問の構造化およびFINERと呼ばれる良い研究の必須条件を考慮した方が良い。いずれも研究デザインする際に重要な要素の頭文字をとった言葉であり、PECOはそれぞれ対象患者、要因、比較および結果を意味する。一方、FINERはそれぞれ実現可能性、科学的興味深さ、新規性、倫理性および社会的意味を意味する。第三に、研究には評価およびデータの統計解析が必須となる。以上、臨床薬学研究計画時には、これらのステップを考慮した方が良い。(著者抄録)