論文

＜ポイント＞神経診察は,系統的に行う診察全体がスクリーニングであり,項目のどれかを抜粋することは病巣診断の見落としを生じる.神経診察によって得られた病巣診断が,患者の訴えや症状にどう寄与するかを考えることが疾患診断となる.神経診察によるスクリーニングが,画像,電気生理,ラボデータなどの検査の要否と緊急性を決定する指針となる.(著者抄録)

Mitochondrial dysfunction has been implicated in the pathogenesis of both idiopathic and familial Parkinson's disease (PD). Dopamine neurons in the substantia nigra exhibit autonomous pacemaking activity to maintain an optimal dopamine concentration in the striatum, resulting in the activation of energy metabolism. ATP production in neuronal cells is dependent on mitochondrial glucose oxidation, and reactive oxygen species (ROS) production associated with neuronal activation might be a major cause of mitochondrial damage in dopamine neurons. Alpha-synuclein, a major component of Lewy bodies, induces mitochondrial damage, and several genes responsible for familial PD encode molecules necessary for normal mitochondrial function. In addition, the auto-oxidation of dopamine produces dopamine quoinone and ROS. Astroglia provide neurons with lactate produced from glucose via glycolysis in response to neuronal activation. The co-activation of the pentose-phosphate pathway (PPP), a shunt pathway of glycolysis, in astroglia plays a pivotal role in protecting neurons against ROS with glutathione peroxidase and the reduced form of glutathione (GSH). In addition to the allosteric regulation of the PPP, which is associated with the activation of glycolysis, the PPP in astroglia can also be activated by ROS through the Kelch-like enoyl-CoA hydratase-associated protein 1 (Keap1)/nuclear factor-erythroid 2 p45 subunit-related factor 2 (Nrf2) system. A rate-limiting enzyme of the PPP, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH), is transcriptionally regulated by the Keap1/Nrf2 system, which is a master regulator of phase 2 detoxifying enzymes. ROS is thought to modify the thiol residue of Keap1 and to facilitate Nrf2 dissociation from Keap1. Thereafter, Nrf2 translocates into the nucleus where it induces the transcription of G6PDH. The pharmacological activation of the Keap1/Nrf2 PPP in astroglia may provide a novel strategy for preventing the onset and progression of PD.

パーキンソン病(PD)は黒質緻密層のドパミンニューロンの変性・脱落に伴って生じる、線状体ドパミン量低下に伴う運動症状を中核とする変性疾患である。ニューロンにおけるグルコース代謝のサポートと酸化ストレスへの保護機構の中核をなすアストロサイトの生理機能に注目し、PDのミトコンドリア機能障害仮説と治療戦略をニューロンとアストロサイトからなる代謝コンパートメントから、以下の項目について述べた。1)脳のグルコース代謝とミトコンドリア、2)Default mode networkとpacemaking activity、3)αシヌクレインとミトコンドリア障害、4)家族性PDとミトコンドリア障害、5)アストロサイトとパーキンソン病におけるグルコース代謝、6)アストロサイトの解糖系による抗酸化ストレス作用、7)Keap1/Nrf2システム、8)糖尿病とパーキンソン病、9)Nrf2活性化とパーキンソン病治療。

機能活動亢進に伴うエネルギー消費の亢進はニューロンのみならず近傍のアストロサイトでも起こっている事が確認された.同時に局所脳血流代謝カップリングにアストロサイトを介した細動脈拡張メカニズムが関与する可能性も指摘されている.そこで,ラット培養細胞を用いたin vitroのデータを交えて,エネルギー代謝とイオン動態からレビュー検討した.アストロサイトは神経活動亢進に伴い増大するシナプス部のエネルギー消費とカップルした脳血流増加に重要な役割を果たす可能性があり,神経活動亢進は,シナプス間へのK+とグルタミン酸放出をもたらした.K+はアストロサイトに取り込まれ,細胞外K+濃度増加が血管拡張を来たす可能性があった.また,グルタミン酸はグルコース消費増大,TCAサイクルの活性化とCO2産生増加を惹起した.また同時にアストロサイトの代謝型グルタミン酸受容体を介して血管反応物質の産生を惹起し,エネルギー消費に影響せず細動脈拡張をきたす可能性もあった