共同研究・競争的資金等の研究課題

自律神経系の予測処理にどの程度，脳機能による制御が関与しているのか，またどのようなメカニズムでそれが実現されているのかは，現在のところほとんど解明されておらず，探索的な研究要素が多く含まれる．そこで本研究では，不安障害やうつ病などのさまざまな精神疾患および自律神経疾患を対象にし，さまざまな課題を用いることで，その背後にあるメカニズムを詳細に検討する．本研究による成果として，精神疾患の原因および治療の方向性に関する新たな視点を提供できる可能性があることに加え，自律神経障害をはじめとする疾患の症状改善への臨床応用が可能となるものと考えられる． 不安障害をはじめとする精神疾患や，痛みを訴える神経疾患では，身体内部の感覚である「内受容感覚」が重要な役割を担っている．特に予測的な処理ができるような状況では，この影響が生じやすいことが知られている．しかしながら，その背景にあるメカニズムは未解明である．そこで，まず時間精度の高い自律神経指標の開発を目的とした研究を実施し，顔の皮膚血流が心の細かい状態を反映する適切な指標になることを示した．この成果は赤面症などの治療にも応用できる可能性がある．また，慢性頭痛を対象とした実験の結果，頭痛患者では内受容感覚の正確さが低い傾向があり，それは痛みの頻度でなく，感じる痛みの強さに関係することが示唆された． 我々は日常生活において不安を感じたり痛みを感じたりするが，そこには身体内部の感覚である「内受容感覚」が重要な役割を担っている．特に不安が強く，今後起こることを予測してしまいがちな人は，予測に伴って自律神経の状態が変化してしまい，それが不安や痛みを増強させてしまう可能性がある．本研究ではそのメカニズムを調べるために，まず自律神経活動の適切な指標を探索し，皮膚血流が妥当であることを発見した．次に，頭痛患者を対象とした研究を行い，患者は健常者と比べ，全般に不安が高い一方，内受容感覚が低めで，耐性ができている可能性が示唆された．これらの結果は臨床的治療に応用することができると考えられる．

島回腫瘍摘出後に、食欲、意欲、発動性の低下を示す症例が多く、島皮質と自律神経ネットワークと関連がある可能性に着目した。しかしながら、島皮質が自律神経機能の制御と監視に関連しているという断片的なデータは集まってきているが、それらの詳細な関連性についての実証研究はされておらず、島皮質における自律神経機能や役割については未だ分かっていないことが多い。本研究では、倫理委員会の承認を得て、島回摘出により自律神経機能がどのように変化するかを解析する。さらに、覚醒下手術中に島皮質を直接刺激し、心電図、心拍数、血圧変化の測定、心拍検出課題を行うことで、島皮質における自律神経機能活動の神経基盤を解明し、自律神経機能の同定と機能温存、経時的な機能回復を目的とした次世代型覚醒下脳手術法の確立をこの研究の目的とする。 島回腫瘍に対する覚醒下脳機能マッピングの施行、データ収集、解析、覚醒下手術中、および術前術後の心電図、心拍数、血圧および心拍検出課題データの解析を行っている。 今年度は、覚醒下機能マッピングによる島皮質への刺激の条件設定、刺激方法の確立を目指す方向で進んでいる。島皮質を刺激する詳細な部位、刺激強度、課題の種類の選定や課題施行回数の詳細な条件を決定する。また内受容感覚の鋭敏さの測定方法としての心拍検出課題についても条件設定を行ってきた。決定した条件を基に、島回に存在する脳腫瘍の患者に、覚醒下手術中および術前術後の心電図、心拍数、血圧の変化を測定しデータを蓄積している。直接刺激と心拍検出課題のパフォーマンス、さらに手術部位との関係性を統計学的解析にて検討する。覚醒下手術予定数が月3-4件程度であるため、年間約30-40名症例が予定される。その中で島皮質、その近傍に存在する脳腫瘍症例は年7-8例程度であるため、これまで今年度は8名程度の症例を登録した。

本研究は，人が自分自身の心をどのようにコントロールしているのか，またコントロールしているという意識はどこから生まれるのかといった問題を特に，記憶，注意分野での抑制研究を中心に据えながら進めている。 記憶抑制メカニズムに関して，系列記憶における検索誘導性忘却実験を行った。6個の項目（ミカンなどの名詞）を系列学習し，最初の3つあるいは最後の3つを想起した後（retrieval practice），最後にすべての事例を想起するという課題であった。その結果，前半の3項目を想起するとその後の3項目の記憶成績が低下するという検索誘導性忘却の現象が見られた。これは，今まで知られていなかった系列記憶にも記憶抑制メカニズムが関わっている可能性を示すものである。また並列分散処理を基礎とした計算機モデルによる検討を行ったところ，モデルによる予測は実験結果とよく一致するものであった。記憶が低下する現象に関しては，他の情報によるブロッキングと，抑止された記憶そのものが抑制されるのかという理論的に重要な議論があるが，本研究結果は記憶抑制というメカニズムの存在を支持する結果となっている。 さらに記憶抑制が記憶指標以外の心理指標に影響している可能性について，眼球運動等を用いて検討を進めたが，研究は継続中である。 また，過去のエピソード記憶の想起や抑制が未来の展望と関わるという観点から，未来性思考を支える神経メカニズムの研究を実施した。そこでは過去や未来に関する言語的な時間情報を提示した直後の脳波初期成分に特殊性が検出され，情報提示後，200～400msという直後の時間帯において，潜在的に神経活動が進んでいることが明らかとなった。

我が国では気分障害の患者数が非常に多く，その原因となるメカニズム解明が求められている．実際，さまざまな療法では症状の改善が見られない「ノンリスポンダー」も一定数含まれる．その背景には，自律神経の応答性に個人差がある点，および自らの心臓の動きなどの自律神経活動の変化をどれだけ正確に感じ取ることができるかを示す指標である「内受容感覚」にも個人差がある点が関与している．また生活環境内には，気圧の変化など，自律神経活動を大きく作用する要因がある．そこで本研究では，気圧変化が気分変化とどのような関係にあるかについて，「心ー脳ー身体ー環境」の4者関係の複雑なメカニズム解明を通して明らかにする予定である． 本研究は，精神疾患における気分のゆらぎと身体化の原因について，生活環境要因と心理的要因の効果を統合的に分析することを目的としている．気分の揺らぎはさまざまな原因によって起こる上に，身体化の背景には非常に複雑な要因が関わるため，身体生理機能・中枢神経機能に加え，主観的指標・客観的指標の両者を用いた心理的機能に着目する必要がある．今年度は，気圧の変化およびそれに対する内受容感覚に着目した実験を継続的に実施し，健常者および身体症状症患者の両群ともに多数のデータ取得ができた．さまざまな部位に痛みが生じている患者に対して，複数の質問紙による主観報告を実施し，意思決定や感情処理のバイアスかあるか，痛み閾値に特殊性が見出されるか，痛みの感じ方に違いはあるか，などの側面について徹底的な解析を行い，さらに気圧変化時の自律神経動態について詳しく調べた．また自律神経に変化が生じていない状態および生じている状態における内受容感覚を詳細に調べ，主観・客観の両側面から多角的な実験データが取得できた．その結果，内受容感覚を複数の次元に分けた分析結果で興味深いデータが得られ，患者の痛みなどの感覚がなぜ生まれるのかの機序の一端が明らかにされた．さらに，痛みの生起に，身体感覚増幅傾向や身体の内受容感覚が関与していること，それらが自律神経応答特性の影響を受けていることなどが示され，心理的痛みの背景にあるメカニズムが部分的に明らかになりつつある． 今年度は順調にリクルートが進み，順調なデータの取得ができている．臨床研究はさまざまな要因によって実験が計画通りに進まないことが多いが，本研究はその点ではおおむね順調に実験が進められており，データ解析も計画通りに進行している．このペースで次年度の研究も進める予定である． 上述のとおり，本研究の遂行はおおむね順調であり，今後もデータ解析，および他の実験を並行して進める予定である．データが安定している部分については，積極的に学会での発表などを行い，専門家の意見を広く取り入れ，データの解釈に活かしていく予定である．

我が国で頭痛やめまいの症状を持つ患者数は3,000万人を超えると言われており，それに伴う気分の揺らぎに伴うパフォーマンスの低下は，社会全体の活動低下を招いている．これらの患者のなかには，心的ストレスが原因となって身体の不調を訴える症例が多く含まれているが，なぜそのような身体化の症状が生じるかは十分に解明されていない．本研究では，健常者・身体症状症・片頭痛・メニエール病の患者を対象として，自律神経活動，身体状態の変化を感知する内受容感覚，予測的情報処理に基づく信念形成の特性に着目し，気圧変化に対する身体・認知特性を明らかにする．そして，症状改善に向けたプロトコルの開発に取り組む．

口や顔の痛みが慢性化して難治性となる場合がある。その要因の一つとして、脳を含めた中枢神経が痛みを過剰に増幅してしまう中枢性感作があげられる。脳の興奮性と抑制性の神経の活動性や、自分の生体内の感覚を受容する内受容感覚の働きが関係するとされる。本研究では、内受容感覚と痛みの不快な感覚を司る脳領域の間でどのように脳機能が結合しているか、そして興奮・抑制性神経の活動がそこにどのように関与しているのかを実際に患者さんの脳においてMRIで計測する。 口腔顔面の慢性疼痛には、脳が痛みを増幅する中枢性感作がある。疼痛は生体内の情報、内受容感覚として処理される。慢性疼痛患者では中枢性感作が強いと、内受容感覚の正確性が低下、左島皮質での神経代謝産物の抑制／興奮性比率が低下した。内受容感覚の知覚と痛みの想起課題での脳の賦活は、内受容感覚と疼痛の慢性化に関連する脳領域において、慢性疼痛患者は正常被験者と異なる賦活を示し、その背景には興奮／抑制性の神経代謝産物が関与していることが示唆された。 口腔顔面領域の慢性疼痛でどのように脳が作用しているかは、解明されるべきである。慢性疼痛患者と正常被験者に対して非侵襲的に、内受容感覚と慢性疼痛に関連する2カ所の脳部位で抑制性神経代謝産物と興奮性の神経代謝産物、そして内受容感覚の知覚と痛みを想起する課題での脳の賦活を計測した。さらに内受容感覚正確性と痛みの中枢性感作スコアを測定した。これらのデータ間の関連性を多次元に解析し、脳機構を明らかにすることで、今後の慢性疼痛の脳機能に対する診断から治療への基盤となり得る。

この研究において、自律神経機能の同定と機能温存、経時的な機能回復を目的とした次世代型覚醒下手術法の確立を目標とする。また、自律神経系ネットワークの早期回復を目指し、脳腫瘍患者の術後の生命予後の改善のみならず、機能予後改善を図ることを主眼に置いた治療を行う。 眼窩前頭皮質が自律神経と密接に関わることをヒトで検討できる脳神経外科学と、ヒトの感情や自律神経機能を多角的に捉えることができる認知神経科学が、分野融合型の共同研究を行うことは大変意義深いと考える。 眼窩前頭皮質の損傷によって、他者の考えや感情を推し量ることが苦手となり、社会的行動に障害をきたすことが多いとされる。この背景には、自律神経機能低下が関わることが示唆される。また眼窩前頭皮質に及ぶ脳腫瘍切除後に、食欲の低下、摂食障害となる症例が多く、眼窩前頭皮質と自律神経ネットワークに関連性がある可能性に着目した。しかしながら、眼窩前頭皮質が自律神経機能の制御と監視に関連するという断片的なデータは集まってきているが、詳細な関連性についての実証研究はされておらず、眼窩前頭皮質における自律神経機能や役割については未だ分かっていないことが多い。また、デフォルトモードネットワークの一部である眼窩前頭皮質は内受容感覚に関わるとされているが、ヒトの眼窩前頭皮質の自律神経機能活動の中心が未だ交感神経活動なのか副交感神経活動なのか分かっていない。覚醒下手術中に眼窩前頭皮質を直接刺激し、心電図、心拍数、血圧変化の測定、心拍検出課題を行うことで、眼窩前頭皮質における自律神経機能活動の神経基盤を解明し、自律神経機能の同定と機能温存、経時的な機能回復を目的とした次世代型覚醒下脳手術法の確立をこの研究の目的とする。 覚醒下手術において、実際に眼窩前頭皮質を直接刺激する、及び、術前術後の心電図、心拍数、血圧の変化を測定すること、さらに心拍検出課題データの解析を行った。今年度は、覚醒下機能マッピングによる眼窩前頭皮質への刺激の条件設定、刺激方法の確立を目指す方向で進んでいる。眼窩前頭皮質を刺激する詳細な部位、刺激強度、課題の種類の選定や課題施行回数の詳細な条件を決定できた。また内受容感覚の鋭敏さの測定方法としての心拍検出課題についても条件設定を行ってきた。決定した条件を基に、眼窩前頭皮質に存在する脳腫瘍の患者に、覚醒下手術中および術前術後の心電図、心拍数、血圧の変化を測定しデータを蓄積している。 症例登録は順調にいっている。 症例登録を行い、解析を進めていく。

不安やうつなどの精神面に関する問題については，その原因が未だ十分に解明されていない．その原因は，精神症状の背後にある身体機能が十分に検討できていない点にあると考えられる．そこで本研究では，「心－脳－身体」の三者関係を取り上げ，「未来思考性」および「過去思考性」に着目した3つの実験（脳波研究・fMRI研究・自律神経学的研究）を行った．その結果，不安やうつには時間的方向が特異的な自動思考性が関与すること，自律神経系の介する内受容感覚が関与すること，そのメカニズムとして早期な時間的成分に特異的な反応が見られること，前頭極領域(BA10)が鍵となる部位であることなどの事実が明らかになった． 本研究は，心理学・認知神経科学・精神医学・神経学に渡る融合的なアプローチによる研究であり，そのようなアプローチを採用することにより，これまでに明らかにされてこなかった，うつや不安における思考バイアスの特徴，およびその背後にある感情と身体の複雑なメカニズムの一端を明らかにすることができた．うつや不安などは社会的にも大きな問題であり，その発生原因を解明することは喫緊の課題であるといえる．本研究は，その基礎的なメカニズムを探るものであり，本研究の成果は，認知行動療法などの心理療法に取り組む際に重要な示唆を与えてくれるものと考えられる．

身体に病気の症状がないにもかかわらず，病気であるという過度な不安を訴える身体症状症(身体表現性障害)は，実際には相当数の症例が存在し，ある種の心理療法が有効であることが知られているものの，その発生メカニズムは十分に理解されていない．その主な原因は，これまでの身体症状症の研究において，「心ー脳ー身体」の三方向から統合的に理解しようとする試みが不十分であった点にある．そこで本研究では，症状の発生に深く関与する3つの要因，すなわち，身体レベルの自律神経予測処理機能，内受容感覚の正確さ，思考の歪みに着目し，各要素について詳しく調べる課題を用いて検討することを目的とする．本研究では，上述の3つの要因について行動・神経科学的なアプローチによる実験を実施し，関連病態がどのようなメカニズムによって引き起こされているのかを徹底的に解析し，治療に結び付けられるような指針を示す．本年度は，疼痛症状をはじめとする身体症状症に対して，思考の歪みを調べる課題，痛みの程度を調べる生理課題，主観的感情と身体感知に関する課題，内受容感覚を詳細に調べるための複数の課題，および複数の性格特性などの個人差を調べる質問紙などを実施した．課題遂行中には，連続血圧計などを用いて，自律神経の詳細な変化を同時に計測した．一方，自律神経の反応性および自律神経の予測性について深く検討するため，気圧の変化に対する応答を調べる課題も実施した．症例の臨床症状は非常に多様であるため，各症状がどのようなメカニズムで生じているのかを明らかにするため，慎重な検討を行っている．

研究プロジェクト全体の目的は，未来性に関わる課題遂行中の脳活動および自律神経活動の測定を通して，「心・脳・身体」という三者関係から，不安障害や抑うつ障害と関係の深い未来思考性について検討することである．これまでの研究では「心の未来性」のメカニズムにおける「心・脳・身体」のダイナミクスの理解を目指し，文章の刺激を用いてポジティブあるいはネガティブ方向への自動思考性を引き出すような状況を作り，未来思考性と過去思考性における処理をターゲットとして，脳波計を用いた検討を行った．そして，心拍誘導電位を指標とした実験結果から，脳活動が身体由来であることを突き止めることができた．本年度はその成果を受け，さらに潜在連想テスト(IAT)を用いた検討を行った．そして，未来思考の特異性を呈する不安障害傾向と，過去思考の特異性を呈するうつ病傾向の違いを，時間方向に依存した思考と概念形成という新しい枠組みで捉えることを試みた．その結果，一部の指標において，仮説を支持する結果が得られ，初年度の成果と整合する結論を導き出すことができた．また，うつや不安とは逆の軸として位置づけられる楽観主義傾向についても行動実験を実施し，楽観傾向の背後にある行動的メカニズムを明らかにすることができた．これらの総合的な成果は，心の時間的な側面に関する基礎的，かつ臨床的な意義を持っており，時間と思考方向性に関する実験的パラダイムの確立に結びつけることができた．これは，心理学的にも神経科学的にも重要な知見であり，さまざまな方向性に発展，展開できる可能性を持つ重要な成果であると判断する．

脳が感知する「こころの時間」は物理的時間とは異なり、注意や動機や文脈などの内部状態によって自在に伸縮し、分節化する。こうした心理的時間は、しばしば不適切に変容し、ときに疾患にも深く関与する。こころの時間がどのように崩壊し、疾患となるのかを神経科学、認知神経科学と臨床神経心理学の包括的なチーム体制によって解明する。脳時間機能の正常と病態の輪郭を、ヒト臨床試験および動物実験を通じてあぶり出す。 遊具等がない部屋に入れられることで、遊具のある部屋では避けてしまうような嫌悪的な空気刺激を自ら受けに行くようになることを発見した。こうしたマウスの中には頻繁に空気刺激を受けに行く中毒状態になる個体が20％程度存在し、一度中毒状態になると、遊具のある部屋に戻しても、頻繁に空気刺激を受けに行くことがわかった。 嗅周皮質の多数の神経細胞の活動を同時にイメージングした結果、ヒスタミンH3受容体拮抗薬ピトリサントが、嗅周皮質の一部の神経細胞の活動、特に同期活動を上昇させることがわかった。

「退屈」という状態は「自分を満足させる活動に、従事したくともできない嫌悪的状態」と定義される。退屈を避けるためにヒトは嫌悪刺激を進んで受ける場合があることが知られているが、そのメカニズムは明らかではない。そこで本研究ではまず、神経活動の記録や操作が容易なマウスを用いて退屈度を定量する行動試験系の構築を試みた。その結果、ヒトと同じように、マウスも刺激の少ない環境で嫌悪刺激を自発的に受ける「退屈様行動」を示すことが明らかになった。この行動試験系を用いることで、退屈様行動に相関した神経活動および、報酬系を担う脳領域である腹側線条体のドパミン動態を記録した。まず、マウスの退屈を反映した行動がみられるかを検証した。ヒトが退屈な状態で自らに電気ショックなどの嫌悪刺激を与えるという知見を参考にして、嫌悪刺激を自発的に受けられるような実験箱にマウスを入れる行動試験系を構築した。具体的には、箱内の穴にノーズポークをすると、嫌悪刺激として、穴から空気を勢いよく当てるエアパフを起こす装置を作り、遊具のあり/なしでポーク数の比較を行った。すると遊具なし条件において2.1倍多くポークし、嫌悪刺激を受けに行くことが明らかになった。次に、マウスが嫌悪刺激のエアパフを自発的に受けに行くメカニズムに迫ったウイルスベクターを用いて、ドパミンセンサーの一つであるGRABDA2mを腹側線条体に発現させ、光ファイバーを通じて行動試験中のドパミン濃度を記録した。するとポークの直前にドパミン濃度が一過的に上昇し、ポーク後は速やかに減少した。この変化はポークをしてもエアパフの出ない条件では見られず、また受動的にエアパフを与えた時にはエアパフ直後のドパミン濃度の減少のみがみられた。これらの結果から、エアパフ自体は嫌悪的に感じているものの、退屈様行動においてはエアパフへの期待が報酬となっている可能性がある。

脳で認識される時間情報がどのように神経細胞で表現され、またそれが環境や状況に応じてどのように変化したり崩壊したりするのかを解明するため、げっ歯類動物での行動神経生理学的アプローチにより研究を進めている。とくに、数秒から数十秒の時間知覚であるインターバル計時に着目し、神経細胞による時間経過情報の表象・変容に注目した研究を進めてきた。 ヒトの研究では、1) 精神疾患(うつおよび不安)における思考の時間的方向性の特徴を調べる実験を実施した。自己と他者を行為者とする条件を設定した上で思考の未来性と時間感覚の関係性について調べ、自己に関する処理の特殊性をあぶり出すことができた。また、2) うつ病患者における未来思考が努力性であることを確認し、認知行動療法を受けた後に、それが改善される際の神経基盤をMRIを用いて調べ、症状改善の度合いが前頭極の認知処理と深く関連することを明らかにした。さらに、3) 楔前部を含む頭頂葉内側部の記憶機能について、それが認知症進行のバイオマーカーであるアミロイドβおよびタウ蛋白の蓄積量とどのような関連があるかを調べる研究を進めた。その第一段階として、安静時fMRIの時間変動解析の結果、楔前部の活動が記憶の反応カテゴリーと強い関連があることなどが明らかになった。またアルツハイマー型認知症および発達障害を対象とし、臨床神経心理学の研究手法を用いてこころの時間の解明を目指すなかで、今年度は（A）自閉症の時間知覚の特徴、（B）アルツハイマー型認知症における時間判断課題の傾向、および（C）時間産出・時間再現課題と脳血流の指標であるSPECT値の関連の3点について検討を行った。以下３点の研究成果が得られており、研究は滞りなく進捗している。

心のはたらきは，無意識的な自動的処理と意識的に操作しようとする意識的処理が区別され，中でも自動的処理が大きな役割を果たしていることが多数示されてきた。一方，人は自分自身の心をある程度コントロールできていると認識しているとともに，場合によっては不要な考えがいつも心に浮かぶなどコントロールできない状況も多く経験する。本研究では，このような心のコントロールが可能かどうか，またその背景メカニズムにはどのようなものがあるかを，記憶抑制研究を中心として検討したものである。その結果，人は自分自身の不要な記憶を忘れることができること，またその機能には前頭前野の働きが関係していることを見いだした。

本研究では、島皮質に係る脳腫瘍患者に対して、表情認識課題を用いて実際に覚醒下手術中に島皮質を直接刺激することで、感情認識に関わる脳機能ネットワーク解析を行った。手術前、覚醒下手術時および手術後において、表情認識課題を用いて、表情が表す感情の種類、強さの識別に対して検討した。覚醒下手術中に、島皮質前部を直接刺激すると「怒り」の認識が明らかに増強された。また、島皮質を摘出後は、「怒り」の認識がはっきりと低下し、逆に「悲しみ」の認識が増加した。これらの知見は、島皮質が身体内部からの情報である内受容感覚に基づく覚醒度の神経基盤として、怒りや悲しみなどの感情認識の変化に関わっていることを示唆している。 顔写真から表情を認識する課題を行いながら、覚醒下手術中に島皮質前部を直接刺激すると、「怒り」の認識が有意に増強された。島皮質を摘出後は、「怒り」の認識が明らかに低下し、逆に「悲しみ」の認識が増加した。島皮質が身体内部からの情報である内受容感覚に基づく覚醒度の神経基盤として、怒りや悲しみなどの感情認識の変化に関わっていることを示唆している。ヒトを検証できる脳神経外科学と、ヒトの心を脳機能でとらえる認知神経科学が分野融合型共同研究を行うことで、島皮質が感情認識と密接に関わることを証明できたことは大変意義深い。