共同研究・競争的資金等の研究課題

生理学的薬物速度論(PBPK)モデルに薬理標的への結合過程を追加することで、低分子医薬品の薬物動態と薬効を正確に予測する新たな手法の確立を目指す。以下のように研究を進めている。 Target Mediated Drug Disposition（TMDD）を示す低分子薬としてボセンタン(BOS)、テルミサルタン（TLM）、ワルファリン(WAR)、複数のアンジオテンシンII酵素阻害剤（ACEIs）について解析している。BOS, TLM, ACEIsはほぼ全臓器の血管内皮細胞に、WARは肝臓実質細胞内のみに薬理標的蛋白が存在する。これら化合物のPBPKモデルは、文献から入手可能な in silico、in vitro、および臨床PKデータに基づいて構築した。青木康憲博士（現、アストラゼネカ社（スエーデン））と共同で開発したCluster Gauss Newton Method (CGNM)は、in vivo 臨床データを基にtop-downあるいはmiddle-out 解析を行い薬物動態パラメータや薬理標的結合パラメータを算出可能な方法である。CGNMを使用して、広い投与量範囲にわたって非線形PKプロファイルを示す論文データにあてはめ計算を行うことによりパラメータを最適化した。BOS, WARについては、血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットのみで、in vivo 薬理標的占有率の時間推移を記述できた。低用量からの薬物動態データを含めると、薬理標的結合関連パラメータの推測性が上昇することもわかった。TLMについても、同様に解析を進め、薬物動態の非線形性が、肝臓取り込みトランスポータ OATP1B3 の飽和のみならず、受容体であるアンジオテンシンII受容体結合の飽和も少なくとも一部、非線形薬物動態に関わることが示された。

抗がん剤の 5-FU またはイリノテカン暴露により誘発させた消化管障害のモデルラットにおいて、抗凝固薬ダビガトラン（DAB）の消化管吸収は有意に低下し、抗凝固作用も減弱した。さらに消化管吸収において薬物の排泄に寄与する輸送単体のP糖たんぱく質（P-gp）の発現量は、有意に上昇しており、P-gp基質であるDABの吸収低下の原因であると考えられた。続いて代表的P-gp基質のジゴキシン（DGX）を用いて検討した結果、5－FU暴露ラットの反転腸管法において、DGX の消化管取り込みは有意に低下した。一方で、イリノテカン誘発性消化管障害モデルラットでのDGXの消化管吸収は、有意な低下は認められなかった。