総説・解説等

てんかんは最も高頻度に起こる神経疾患の1つである。その治療の中心は薬物であるが、重い副作用が生じる例も少なくない。深刻な問題は、薬効と副作用が個人で異なることである。患者1人ひとりに合った投薬の設計には、その基礎段階として、モデル動物を用い、全身に投与した薬が標的となる脳の局所でどのように振る舞い、それに応じていかに薬効が変化するかを、リアルタイムかつ定量的に捉える研究が必要である。この困難な課題にアプローチするため、針状ダイヤモンド電極を搭載した薬物計測システムを開発した。(著者抄録)

海馬で観察される神経リズムは,海馬神経回路内のインタラクトームと密接に関わっている。シナプス長期増強(LTP)に関わっているLTPインタラクトームは、シナプス後細胞にあるNMDA受容体と、細胞内Ca^<2+>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)からなる。我々は、モルモット海馬スライスに、GABA_A阻害薬であるBicucullineを投与する事により生じるてんかん波(BIED)に対するLTPインタラクトームの効果について調べた。NMDA受容体の阻害薬であるAPVを投与すると、BIEDの周期は不規則になり、そのBIEDの平均出現頻度も減少した。一方、CaMKII阻害薬であるKN-93、KN-62の投与により、BIEDは規則的に出現し、また周波数は減少した。従って、LTPインタラクトームがBIEDの出現周波数を調節していると考えられる。実際、BIEDによって、NMDA受容体及びCaMKII依存性のLTPが誘導され、そのLTPの大きさを減少させると、BIED周波数は減少した。以上の結果より、LTPインタラクトームは、BIED発生中に活性化し、BIED発生周波数を調節していると考えられる。

最先端素材ダイヤモンドセンサを駆使した電気化学的測定法によりポータブル血中「薬物」濃度測定器を創出し、その基礎実験を行った。ラット血漿にパゾパニブを添加して検証したところ、100μL血漿から推奨濃度域をカバーする0〜150μMの範囲を測定可能であった。次にパゾパニブを経口投与したラットから採血し、血漿中濃度の時間経過を検討したところ、tmaxは〜4時間となり、先行研究で得られた薬物動態の結果と類似していた。本測定法は約35秒の短時間で、サンプル処理を含めても全行程が10分以内で完了したことから、がんオーダーメイド治療に貢献できる可能性が示唆された。

海馬で観察される神経リズムは,脳内海馬で行われている記憶学習において重要な役割を果たしている。Ca^<2+>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)は、記憶・学習の基礎過程である長期増強(long-term potentiation; LTP)に関わっている細胞内リン酸化酵素である。我々は、モルモット海馬スライスに、GABA_A阻害薬であるBicucullineを投与する事により生じるてんかん様リズムに対するCaMKII活性阻害の効果について調べた。CaMKII阻害薬であるKN-93、KN-62の投与により、リズム周波数は減少したが、興奮性シナプス伝達を抑制する薬物でも、周波数は減少した。以上の結果は、同期的なてんかん様リズム生成時において、LTP様のシナプス増強現象が生じている事を示唆しており、その過程をCaMKII阻害薬が阻害する事により、リズム周波数の減少が引き起こされたと考えられる。

聴覚は，機械的刺激である音を集音する外耳に始まり，機械的増幅を行う中耳，音を神経系が認識可能な電気信号に変換する末梢器官「蝸牛」，聴神経における神経伝達を経て，最終的に脳の聴覚野に至る一連の感覚知覚システムの働きによって担われている．この系を構成する要素のどこが障害されても聴覚障害が惹起される．聴覚障害には，聴覚過敏や耳鳴り，難聴が含まれているが，本稿では難聴に主眼を置いた治療の変遷と将来の薬物治療戦略について紹介する． 難聴患者は我が国で1,000万人を超え，人口の10％に上る．0.1％の新生児は難聴を有し，これは最も頻度の高い先天性疾患の1つである．この難聴には大きく分けて2種類ある．中耳・外耳伝達系の障害を原因とする伝音難聴と，内耳蝸牛から脳側の障害に起因する感音難聴である．感音難聴は，より脳に近い場所での障害で起こるため，その治療は薬物的にも手術的にもアクセスすることが難しい．一方，伝音難聴は外界に近い場所の障害によって発生するため，歴史的に難聴の治療法は伝音難聴の治療を中心に発展してきた． 18世紀に耳科医が独立した診療科となるまで，長らく外科医がその役割を担っていた．これは，治療可能な疾患の中心が感染に起因する伝音難聴，すなわち外耳炎・中耳炎などであったことによる．これらの治療は，19世紀のペニシリンの発見により，飛躍的に改善する．しかし，感染の制御が可能となっても，感染を原因としない中耳炎や，慢性炎症の後遺症などによっても中耳骨の変形や鼓膜の損傷が起こることから，失われた外耳・中耳の機能を再建するために，顕微鏡による手術がこの半世紀で劇的な進化を遂げた．21世紀に入り，先天性疾患を含めた外耳・中耳疾患の薬物および手術的治療法は，ほぼ確立されたといっても過言ではない．