共同研究・競争的資金等の研究課題

移植片対宿主病（GVHD）は、造血器悪性腫瘍や血液悪性疾患等に対する同種造血幹細胞移植後に発生する最も重篤な合併症であり、その制御は治療成功に不可欠である。 本研究では、申請者がこれまでに見出した和漢薬・桔梗湯によるマクロファージ抑制作用（in vitro）及びGVHD軽減作用（in vivo）の作用機序を分子・細胞レベルで明らかにし、さらにGVHDマウスモデルを用いて、和漢薬の構成生薬や含有成分の有効性、既存GVHD治療薬との併用効果についても検討し、和漢薬によるGVHD新規治療創出に向けた基盤の確立を目指す。

令和3年6月30日に公表された「薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会　とりまとめ」では、薬剤師の従事先には業態の偏在や地域偏在があり、偏在を解消するための薬剤師確保の取組が必要であり、特に病院薬剤師の確保は喫緊の課題であることが指摘されている。本研究班では、全国の薬科大学・薬学部と在籍する5・6年生を対象にアンケート調査を実施し、薬剤師の偏在に関係する主に薬剤師教育側の要因を明らかにし、地域における効果的な薬剤師確保に資する提言を⽬指す。

個々の患者の薬剤反応性に基づく治療の個別化は、がんの治療成績向上、患者の生活の質向上に不可欠である。本研究では、近年、がん細胞の生存と遺伝子レベルでの関わりが注目されている胆汁酸に着目し、例えば肝機能障害など血液中の胆汁酸が上昇するような病態が、がん細胞の増殖や抗がん剤反応性に与える影響、そのメカニズムについてがん細胞やがん細胞移植動物を用いて検討する。これにより、患者個々の病態に合わせた適切な抗がん剤の選択、効果的かつ安全ながん薬物治療の実現を目的とする。

移植片対宿主病（GVHD）は、造血器悪性腫瘍や血液悪性疾患等に対する同種造血幹細胞移植後に発生する最も重篤な合併症であり、その制御は治療成功に不可欠である。申請者はこれまでに和漢薬・桔梗湯がGVHD発症との関連が注目されているマクロファージの生存・増殖・分極化に影響する可能性を見出している。 本研究では、マクロファージ細胞を用いたin vitro実験、及び急性／慢性GVHDマウスモデルを作製することにより桔梗湯及び抗炎症作用を有する和漢薬によるGVHD抑制効果及び作用機序を明らかにし（in vivo実験）、新規GVHD予防・治療法の開発を目指す。

薬学教育のモデル・コアカリキュラムは数年毎に改訂されている。同時に職能に求められる資質・能力もAIやICTの発展により、本質的に重要となる基盤の能力に加えて、社会ニーズに応えるための新たな能力の育成が必要になる。本研究では、薬学の各領域のスペシャリストが考える将来の薬学教育のあるべき姿を把握し、2030年の薬学教育モデル・コア・カリキュラム改訂に向けて、将来、薬剤師あるいは薬学を学んだ者が社会で職能を発揮し、発展するために必要な教育や資質・能力を検討する。

本研究では、近年、遺伝子の転写発現調節を司る生理活性物質として注目されている胆汁酸に着目し、特に臨床血中で生じ得る範囲での胆汁酸濃度の上昇・変動ががん細胞の増殖及び抗がん剤感受性に及ぼす影響とその機序について明らかにする。化学療法を受ける患者で血中胆汁酸濃度が上昇する病態を有する患者の、がん特性や使用抗がん剤を考慮した薬物治療の評価と選択、治療個別化が可能となることを目指している。 平成29年度は、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562に0～50 mM デオキシコール酸（DCA）、ケノデオキシコール酸（CDCA）を24、48、72時間曝露し細胞生存率を算出し、さらに正常範囲と胆汁うっ滞患者の血中濃度に相当するDCA（1, 10μM）、CDCA（1, 50μM）で3日及び17日間曝露した細胞のイマチニブ（IM）及びメトトレキサート（MTX）感受性を評価した。その結果、臨床血中濃度（1, 10μM）のDCA、CDCAの24、48時間曝露は細胞生存率を低下させたが、72時間曝露により細胞生存率の有意な回復が認められた。さらに、10μM DCAの17日間曝露はK562のMTX感受性を有意に低下させ、一方、IM感受性は、1μM DCAの3日間曝露により感受性が低下した。 これらの結果は、１）臨床血液中に存在し変動し得る範囲での胆汁酸濃度上昇が慢性骨髄性白血病における抗がん剤反応性に対する影響要因の一つとなり、その影響は抗がん剤の種類により異なる可能性があること、さらに２）胆汁酸血液腫瘍以外のがん種に対しても、血中胆汁酸濃度の変動が細胞増殖能や薬剤感受性に影響を与える可能性を検討する必要性を示したものと考える。血液中胆汁酸濃度が上昇するような病態を呈している患者における薬剤選択や薬物治療効果の評価、治療個別化に向けた重要な知見と考える。 「5．研究実績の概要」に記載したとおり、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562を用いた検討により、臨床血液中に存在し変動し得る範囲の濃度の胆汁酸が、１）細胞増殖能を上昇させること、２）抗がん剤反応性に対する影響要因の一つとなり、その影響は抗がん剤の種類により異なる可能性を明らかにした。これらの結果を踏まえ、さらに他がん種についてもヒトがん細胞株を購入し予備検討を進めている。 平成30年度以降は、さらにがん種を増やしてがん細胞増殖及び抗がん剤感受性に対する胆汁酸濃度および曝露時間の影響についての検討を継続しながら、in vivoモデル動物実験についても検討する。胆汁酸の影響が明らかとなったがん種および抗がん剤を対象として、臨床情報を用いた疫学的調査研究（後方視的調査）を実施する。具体的には、 1.ヒト肝細胞がん株（HepG2）、ヒト肺がん細胞株（A549）、ヒト乳がん細胞株（MCF7）などを用いて、DCA、CDCA曝露時および非曝露時の抗がん剤感受性を比較し、抗がん剤感受性に対する胆汁酸の影響を検討する。 2.ラットやマウスはヒトと異なる胆汁酸代謝経路を持つため、まずは予備検討として胆管結紮モデルラットの血清を用いてヒトがん細胞株の増殖および抗がん剤感受性に対する影響を検討する。予備検討の結果に基づき、対象がん種のヒト細胞株を用いた担癌マウスを用いた検討を進め、DCAもしくはCDCAのがん細胞増殖及び抗がん剤反応性について検討する。 3．胆汁酸曝露前後のヒトがん細胞株、及び担癌マウスの摘出腫瘍組織より抽出したmRNA、タンパク質を用いて胆汁酸関連分子の挙動を分析しメカニズムについて検討する。 4. 胆汁酸の影響が明らかとなったがん種および抗がん剤について、カルテ記載などの臨床情報を用いた疫学的調査研究（後方視的調査）を実施し、肝胆道系臨床検査値および関連情報と化学療法に対する治療反応性について検証する。