共同研究・競争的資金等の研究課題

サルコペニア(骨格筋の萎縮)を有する患者では、敗血症や感染症の予後が不良であることが知られている。最近になり、骨格筋が感染症病態時に免疫調節作用に関与していることが報告されているが、その詳細な制御機構は未だ不明である。近年、エクソソームと呼ばれる細胞から分泌される小胞が臓器間のコミュニケーション因子として注目されており、疾患との関わりも報告されている。本研究ではサルコペニアによる敗血症増悪機序として骨格筋由来のエクソソームを介した免疫機構に及ぼす影響ついて検証することを目的としている。

申請者は萎縮した骨格筋が腎臓の線維化を抑制するという興味深い現象を確認した。この機序の全貌は全く未解明であるが、申請者は骨格筋萎縮下で産出されたマウス血清中の脂質二重膜構造を有する細胞外小胞が強力な抗線維化作用を有している可能性を見出し、その細胞外小胞が新規抗線維化治療薬としてのモダリティとして優れているのではないかと考えた。そこで坐骨神経切断による廃用性筋萎縮モデルマウス血清由来細胞外小胞のブレオマイシン誘発肺線維症モデルおよび四塩化炭素誘発肝線維化モデルに対しする抗線維化効果について検討する。

本研究は、慢性腎臓病誘発サルコペニアにおける筋作動因子および尿毒症物質のプロファイルによる病態構造を基盤としたサルコペニアの予防・診断ならびに新規治療戦略を構築するための基盤的情報を明らかにすることである。そのため、本年は、慢性腎臓病誘発サルコペニアモデルマウスを用いて、骨格筋萎縮病態形成の経過について検討し、それに伴う筋作動因子の変動について検討した。慢性腎臓病モデル作製後、4、8、12週と経過するに伴い、体重、腓腹筋、前脛骨筋、ヒラメ筋の重量が減少した。また骨格筋萎縮関連遺伝子である、atrogin-1遺伝子発現は増加し、骨格筋断面積も減少した。顕著な差は12週から認められたものの、8週目においても上述した筋萎縮関連因子の変動が認められた。また骨格筋ミトコンドリア活性を指標としたコハク酸デヒドロゲナーゼ染色による筋線維タイプの検討において、モデルの経過に従い、ミトコンドリア活性の低下が観察された。慢性腎臓病によって持続的にサルコペニア病態が誘導されていることを確認した。そこで骨格筋における各種筋作動因子の発現について評価した。骨格筋の萎縮や筋タンパク分解との関与が報告されているmyostatinは、経月的に増加していた。しかし炎症因子であるmif発現に変動は認められなかった。一方、骨格筋肥大との関連が報告されている筋作動因子であるirisinについては8週目において一過性の上昇が観察されたものの、12週においては減少していた。また筋肥大作用を有する成長因子であるigf-1に変化はみられなかった。 慢性腎臓病誘発サルコペニアモデルの作製に成功し、それに伴う筋作動因子の発現について検討できている。すでに尿毒症物質を吸着する活性吸着炭（AST-120）を用いた検討を進めており、今後経過について評価する予定である。以上のことから概ね順調に進展している。 今後は、現在進行中である慢性腎臓病誘発サルコペニアモデルに対するAST-120投与による筋作動因子への影響について評価を行う。また2次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）モデルの作製とSHPT治療薬の筋作動因子の発現に及ぼす影響について検討を進める。In vitro培養細胞を用いた検討により尿毒症物質が筋作動因子発現に及ぼす影響とその発現機序について検討を進める。