共同研究・競争的資金等の研究課題

口腔扁平上皮癌は角化を伴う分化傾向を示し、その分化度は悪性度や治療抵抗性に関わる重要な病理学的指標であるが、分化制御機構、とくに局所微小環境の影響は十分に解明されていない。申請者は口腔扁平上皮癌細胞を皮下および舌に移植し、舌では腫瘍成長が促進されるとともに、分化マーカーKRT10陽性細胞が減少し、未分化細胞割合が増加することを見出した。一方、Ki67陽性率に差はなく、口腔微小環境による分化抑制が腫瘍進展に寄与することが示唆された。本研究では、その分子基盤を解明し、新規治療標的探索につなげる。

口腔顎顔面外科学の領域では、口腔疾患の多くに骨破壊・骨吸収などを伴う炎症性疾患が多く存在している。申請者の研究室では、これまでの研究において、樹状細胞特異的膜貫通蛋白質(以下：DC-STAMP)や破骨細胞刺激膜貫通蛋白質(OC-STAMP)といった破骨細胞融合に必須である分子に着目することで、破骨細胞融合制御機構の解明を継続的かつ精力的に行ってきた。本研究では、前段階の実験で作成することに成功したDC-STAMP, OC-STAMP ダブルノックアウトマウスを使用することにより、細胞融合メカニズムを解明することを目的とし、最終的には治療のターゲットとなる因子の決定を行いたい。

口腔顎顔面外科領域では口腔内疾患の多くに骨吸収や骨破壊などを伴う炎症性疾患が多く認められる。ビスフォスフォネート製剤などによる骨吸収製剤の副作用である薬剤関連顎骨壊死も炎症を伴う骨破壊性疾患のひとつである。申請者はこれまで、ビスフォスフォネート製剤を投与したマウスモデルを用い、炎症性サイトカインが、骨壊死の発生や破骨細胞を介した骨破壊を引き起こすことを明らかにした。近年、ビタミンDの抗炎症作用が注目されており、そこで本研究では、炎症を伴う難治性骨破壊性疾患に対するビタミンDの分子メカニズムを解明し、新たな治療方法の確立を目指したい。

ビタミンDの生理的作用は、多岐にわたるが、われわれは、炎症性骨破壊疾患に注目した。口腔内は、細菌が常に存在する空間であり、急性・慢性疾患を問わず人間が、炎症性口腔内疾患に罹患する。骨吸収薬剤関連顎骨壊死を代表とする顎骨の骨破壊性疾患に罹患すると審美性、食事の摂取などを含めた機能性を損ない、QOLが著しく低下する。本研究により炎症性サイトカイン制御による新たな炎症性骨破壊疾患の治療法を見出す可能性が考えられる。

分化異常は悪性腫瘍において広く認められる特徴の一つであり、そのメカニズムの解明は新規治療法の開発につながることが期待される。しかし、その詳細は多くの悪性腫瘍において不明である。申請者は、ある種のセロトニン受容体が頭頸部扁平上皮癌などの扁平上皮癌（SCC）において高発現し、また、予後不良と相関すること、さらには、分化を抑制することにより、悪性腫瘍の進展に寄与することを見出した。本研究では、SCCにおけるHTR7の機能に着目し、その発現・活性制御メカニズムと詳細な分化制御機構の解明を試みる。さらにはセロトニンシグナルによる分化制御機構を標的とし、SCCに対する分化誘導療法の開発を目指す。

「口から食べること」による医学的効果は大きく、残存歯数が少ないほど、認知症の発症リスクが高くなるという負の関連を示す論文も公表され、健康寿命の延伸を果たすために、健全な口腔咀嚼機能の改善や構築は大きな課題であると考えられる。超高齢社会において「口から食べることを支援することによる健康寿命の延伸」に貢献するべく、安全な骨代謝機能と抗菌機能を兼ね備えた歯周組炎およびインプラント周囲炎骨再生材料を開発する。また、同様の抗菌システムを備えたインプラント周囲炎抵抗性デンタルインプラントシステムの開発を目指す。