共同研究・競争的資金等の研究課題

第一に、向精神薬の不適切使用に関する実態を、本邦において厚生労働省から提供されるレセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）の解析により明らかにする。第二に、過量服薬や自殺の転帰と向精神薬の使用に関する関連を、NDBや海外のデータベースから経時的なデータを抽出し、経時的変化を追う解析及び横断面の解析を行い明らかにする。第三に、NDBや海外のデータベースから抗てんかん薬の使用と認知症発症の関連を、向精神薬の処方と診断名等の変遷を縦断的に解析することにより明らかにし、てんかんを有することによる認知症発症のリスクの一端を解明する。 向精神薬と身体疾患薬の併用に関する実態把握は十分に行われていなかった。今回、我々は厚生労働省から得たレセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）から得た2015年1月における58万1990人のデータにつき、炭酸リチウム服用患者、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）/　セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）服用患者、ミルタザピン服用患者、について各々非服用者を対象に身体疾患薬の処方率の比較をFisher's exact testを用いて行う、等の解析を施行した。その結果、NSAIDs、利尿薬、ACE阻害薬、ARBの処方率は、炭酸リチウム服用患者が非服用患者に比して、有意に低く(18.3%(235人/1284人) VS 31.9%(409人/1284人)、p=7.6×10^(-10))、NSAIDs、抗血栓薬の処方率はSSRI/SNRI服用患者と非服用患者において同等であり（23.1%(3078人/13330人) VS 24.1%（3219人/13330人)、p=0.044)、ワーファリン処方率はミルタザピン服用患者が非服用者に比して有意に低かった（0.78%(18人/2300人) VS 1.65%（38人/2300人)、p=0.01)こと等がわかり、各々の向精神薬服用中患者の相当数が注意喚起を要する身体疾患の薬剤併用を受けている事を明らかにした（上記の解析では、全てBonferroniの補正を行い、p＜0.05/3を統計的に有意な差があるものとした。）。精神科医、身体科の医師への服薬併用注意を強く喚起し、薬物治療の安全性を高める上で極めて重要な成果であり、今後もビッグデータから現場の処方実態を捉え直すことが望まれる。なお本研究成果は、7th Congress of AsCNP2021にて口頭発表予定であり、研究期間中に論文投稿を開始している。

2019年4月19日現在、15症例が登録されている。本年度は１年間で7症例の登録を行った。研究遂行にあたって有意な有害事象は認められていない。 電気けいれん療法(ECT:Electroconvulsive therapy)施行前後でMontgomery Asberg Depression Rating Scale(MADRS)総得点にて計測されうるうつ病の重症度は改善を示した。予備的な解析を行いfunctional MRI（fMRI）にて計測される安静時機能的結合性がECT施行前後で変化する傾向が確認された。また、MRIの構造画像解析では海馬を中心として灰白質の容積がECT施行前後で 増加する傾向、白質が変化する傾向が確認された。 本課題と関連した研究としてECT施行前後での安静時脳波の変化を計測することにより、うつ病で重要と考えられているデフォルトモードネットワークの主要な結節点の電気的活動をECTが修飾する事を明らかとした。この結果は過去のfMRIやPETの知見と矛盾しない。また、ECT後のせん妄リスクに関して文献的検討も行った。その結果、ECT後のせん妄に関して緊張病症状、脳血管障害、パーキンソン病、認知症、両側電極配置、高刺激、痙攣時間は危険因子となること、デクスメデトミジンの事前投与と超短矩形波は予防的因子になることを明らかとした。 本年度は画像解析の講習会に積極的に参加し、本研究にて行う画像解析技法並びに機械学習を用いた解析技法を習得した。現在ECT前後での脳波変化をmicrostate 解析を用いて解析中であり、ECT施行前の脳波を用いた効果予測のための予備的解析も行っている。 2018年4月19日現在、2年間で15症例が登録されている。本年度は１年間で7症例の登録を行った。当初は1年間に10症例の登録を目指していたため概ね順調に進行していると判断される。また、研究遂行にあたって有害事象は認められていない。また、先端バイオイメージング支援プラットフォームのMRI画像講習会への参加、世界的に標準的な画像解析ソフトとされるSPMの講習会に参加して最先端の脳画像解析技術を習得した。また、ECT施行前の脳波を用いた効果予測のための予備的解析を行っている。 概ね順当に遂行されている。4年計画の2年目であり、有意な結果を得るまで症例数が至っていない。このため次年度も引き続き症例登録を遂行していく。また、症例登録が円滑に行われるために広く対象症例を募っていく。また、脳波、MRI、NIRSに関して得られたデータをもとに解析を開始する。解析においては、機械学習の手法も取り入れ、高度な解析を行っていく。

統合失調症は早期発見・早期治療により、より良い予後が達成できる。精神病発症危険状態（At Risk Mental State [ARMS]）という、発病前ではあるものの今後の発病リスクの高い一群がある。ARMSのうち約30％が精神病（主に統合失調症）に移行するが、“移行者”を早期診断する方法はないため治療の遅れにつながっている。本研究では、統合失調症と関連の深いAMPA受容体をPET検査により測定し、統合失調症に移行するARMS症例、移行しないARMS症例の両者を比較し、今後の診断に役立てる。

60名の統合失調症患者を対象に行った本研究は、25項目Resilience Scale総点は110点（平均）であり、自尊感情、スピリチュアリティ、生活の質と正の相関を示し、絶望感と内面化された偏見と負の相関を呈する事をあることを明らかにした。一方、レジリエンス総点と血中BDNF、ACTH、コルチゾール、高感度CRPおよび唾液中αアミラーゼとの間に有意な相関は認めなかった。 本研究により、統合失調症患者におけるレジリエンスと関連する心理的因子が同定されたことで、同患者群におけるレジリエンスの向上を目的とした介入への応用が期待される。一方、レジリエンスの生物学的基盤については更なる検討が必要である。

統合失調症の維持期の治療において、抗精神病薬が脳内のドパミンD2受容体を持続的に遮断するために、薬の濃度を出来るだけ一定に保つ処方の設計や薬剤の開発が行われてきた。しかし統合失調症患者の幻聴症状の出現と消褪は1日単位で見た場合、必ずしも抗精神病薬による脳内のドパミンD2受容体の遮断の程度とは関連はなく、むしろ概日リズムの存在が示唆され、夜間により多くの幻聴症状を認めた。つまり、統合失調症の急性期治療の後に精神病症状が残存している場合、急性期同様のドパミン受容体の持続的な遮断が必要ではなく、概日リズムに注目した治療が有効である可能性を明らかにした。

近年、複雑な社会環境により精神疾患に罹患した歯科受診患者が急増している。しかしながら、精神疾患の病態は複雑で、未だ原因が解明されていないのが現状である。また精神疾患の診断法は、問診や臨床症状を基にした主観的な診断が主体であるが、病態が複雑であることから診断の客観的評価法の確立が必須である。さらに再発が多いことから、予防、早期発見および予後管理を行うことが喫緊の課題である。本研究は、唾液の代謝産物から精神疾患の病態を解明し、さらに精神疾患の予防、早期発見、診断として利用できるように簡易検出系の開発を行い、ヒトで臨床応用することを最終目標とする。

統合失調症の原因解明は停滞しており、斬新な視点による研究が緊急課題である。グルタミン神経系のAMPA受容体は、動物研究により統合失調症の発病への関与が明らかになっているが、ヒトのデータはなかった。そこで本研究では、統合失調症患者の脳内のAMPA受容体密度を、陽電子放射断層撮影（PET)検査により測定し、AMPA受容体が統合失調症の発病にいかに関連しているか解明する。