共同研究・競争的資金等の研究課題

太陽光に含まれる波長380nmのバイオレットライト(Violet Light: VL)は非視覚光受容体であるOpn5によって受容され、シグナルとして広範囲の組織に影響を及ぼす。近年VLがOpn5を介して網膜血管に対して影響を及ぼすことが報告された。本研究ではVLによる血管新生制御の機構を詳細に検討する。さらに網膜色素上皮における脂質代謝へのVL寄与とその機能の詳細を明らかにし、脈絡膜血管新生に対するVLの影響を示す。以上より、Opn5によって非視覚受容されたVLがいかにして脈絡膜局所の血管形成に対する制御を行うかを明らかにし、VLによる脈絡膜血管新生由来疾患の新規治療法の確立を目指す。

生活習慣病や臓器機能不全に由来する代謝異常は、網膜の神経変性を引き起こすが、これらは不可逆的変化であり現状治療法はない。網膜は脂質を多量に含有し、形態や光受容体という機能の維持には特定の脂肪酸が必須であることが示唆されている。これら脂肪酸は食物由来であり、多くの臓器による代謝の過程を経て網膜に輸送されるが、肝臓や脂肪の疾患に端を発するような脂質代謝異常が網膜に与える影響には未だ不明な点が多い。本研究では全身の代謝異常に起因する網膜変性の発症機構に関して、組織間を仲介する遠隔メッセージ物質として脂質に着目し、全身性の代謝異常による網膜神経変性を脂質が仲介する機構を明らかにする。 代謝制御に寄与するアディポネクチン１型受容体(Adipor1)は機能阻害によって網膜色素変性症を呈することが知られているため、Adipor1ノックアウトマウスの網膜および血清を用いてリピドミクス解析を行った。網膜では視細胞外節の形成に重要なDHAを含む脂質の著しい低下を認めた。一方で血清中の脂肪酸の顕著な変化は認めなかった。視細胞内節において発現が認められる脂肪酸伸長酵素Elovl2の発現が低下していた。同時に、脂質合成に関与する多くの遺伝子群の発現が変化しており、Adipor1ノックアウトマウス網膜における局所的な脂質動態の変化が示唆された。 生活習慣病や臓器機能不全に由来する代謝異常は、糖尿病網膜症をはじめとする網膜の神経変性を引き起こすが、これらは不可逆的変化であり現状治療法はない。網膜は脂質を多量に含有し、形態や光受容体という機能の維持には脂肪酸が必須であることが示唆されている。本研究では網膜変性時の全身および網膜局所の脂質動態の変化を解析することにより、脂質代謝の異常に伴う網膜変性の発症メカニズムを検討した。全身性に変化する物質をとらえることはできなかったものの、網膜局所の脂質動態変化と新たな網膜変性の発生機構を示すことができた。

アディポネクチン1型受容体（Adiponectin receptor 1 ; AdipoR1）は全身で広く発現する内在性膜タンパク質で、脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンにより活性化され、骨格筋などではグルコースおよび脂質の代謝を制御している。近年マウス、ヒトにおいてAdipoR1変異による網膜色素変性が報告されており、網膜におけるAdipoR1の重要性が示唆されている。しかし、網膜におけるAdipoR1機能の詳細は依然として不明な点が多い。そこで本研究ではAdipoR1欠損による網膜変性の解析を通じて網膜におけるAdipoR1の機能を明らかにした。 網膜色素変性症は国内の失明原因の第3位を占め、数多くの原因遺伝子が同定されている。本研究で解析を行ったAdipoR1は近年報告された原因遺伝子であり、発症機構の不明であった網膜色素変性症の一端を明らかにしたことは有意義である。 また、本研究で着目した網膜という神経組織はこれまでアディポネクチン研究に広く用いられてきた筋肉や脂肪組織とは異なるものである。そのため、いまだ不明な点の多い脳や他の神経系組織におけるアディポネクチンシグナル研究にも役立つような有意義なものであると考えられる。