共同研究・競争的資金等の研究課題

漏斗胸は、胸郭が陥凹変形を呈する先天性胸郭変形疾患である。慶應義塾大学呼吸器外科では漏斗胸外来を立ち上げ、漏斗胸治療を積極的に行ってきた。本研究の目的は、①漏斗胸患者の術前画像所見を基に、漏斗胸の病型や表面形態を反映した新たな画像指標を確立し、②漏斗胸の新規画像指標に応じた最適な術式を提案する新規手術支援システムを開発することである。既存の画像所見から新規手術支援システムが開発できれば、外科医の経験と勘に頼っていた漏斗胸手術が、均てん化され、患者満足度の高い漏斗胸治療が実現可能になる。 漏斗胸手術における手術支援システムの構築を研究テーマとしており、漏斗胸治療における胸郭形態の特徴やそれに伴って起きる問題点、改善策などについて研究をすすめ成果を全国学会や地方会で報告した。以下にその研究報告の概要を述べる。 2022年5月に開催された第39回日本呼吸器外科学会学術集会において『胸郭形態に着目した自然気胸再発メカニズムの検討』、『他院術後再発漏斗胸に対する再手術例の検討』、『女性漏斗胸手術患者の臨床的特徴と手術成績に関する検討』の3演題を発表した。この中で漏斗胸のような胸郭変形疾患が気胸の発生にも関与する可能性や、女性漏斗胸患者は非対称陥凹が強い症例が多い特徴があること、また再発症例に対する有効な手術法の検討などを報告した。 2022年10月に開催された第75回日本胸部外科学会定期学術集会では『成人漏斗胸手術における臨床的特徴と問題点について』を報告し、成人漏斗胸は骨硬化が強く骨が固いため手術効果が小児患者に比べ劣る可能性と胸郭挙上に伴う慢性疼痛が遷延する可能性についてまとめ成人漏斗胸患者は何らかの疼痛管理が必要であることがわかった。 2022年11月は第21回 Nuss法漏斗胸手術手技研究会が鎌倉で開催され、『漏斗胸合併高度側弯症に対する治療戦略』、 『Nuss 法における Pectus bar 挿入本数と漏斗胸治療成績の関係性について』の報告と、同会内でのパネルディスカッションで『標準的なNuss法の手術術式を考える』を総合討議した。 現在新規手術法に関する論文投稿を進めている。昨年度までに投稿を準備していたが、臨床業務などの影響で若干の遅れがでていると考える。またCT画像データを基に手術方法の選択を行っているが十分な解析ができていないため手術システム構築までに至っていない。 また画像解析を基にした手術システムの開発研究を行う中で、付随する臨床研究検討がでてきたためそちらも並行して研究を進めていることもあり、研究進捗に若干の遅れがでていると考える。 CT画像から３D構築した漏斗胸胸郭形態の解析を行い、いくつかの形態特徴に応じた手術方法の検討を今年度も引き続き進める予定である。 具体的には、非対称陥凹に対する骨切りの有効性と骨切り部位の検討、高齢者（成人）漏斗胸に対する骨硬化の検討とそれに伴う術式選択の検討が今後の検討内容である。これらを明らかにするため現在、ザイオソフトを用いた肋軟骨硬化の定量分析を進めており治療有効性の検討を行っている（2023年度全国学会で報告予定）。 同時に治療に伴う術後疼痛の検討を今後検討していくことで更なる手術システムの構築が可能と考える。慢性痛に関しては2022年度に後方視研究を行い成人と小児においては小児群は急性期疼痛が強いが慢性期疼痛への移行が少ないこと、一方で成人は慢性期への移行が多い傾向にあることがわかった（2022年10月の胸部外科総会で報告した）。

悪性胸膜中皮腫は治療抵抗性できわめて予後不良の悪性腫瘍であり、従来とは全く異なる機序の治療が求められている。我々は骨粗鬆症治療薬であるゾレドロン酸の抗腫瘍効果、オートファジー誘導効果に着目し、ゾレドロン酸の悪性胸膜中皮腫細胞株に対する抗腫瘍効果を検討した。本研究において、我々はゾレドロン酸がヒト悪性胸膜中皮腫細胞株に対してin vitroで抗腫瘍効果（殺細胞効果、遊走抑制効果）を示すことを確認した。また、その抗腫瘍効果がオートファジー誘導を介したものであることを明らかにした。臨床応用に向けて、In vivoモデルでの抗腫瘍効果の検討、および詳細な作用機序の検討が今後の研究課題である。

悪性胸膜中皮腫は、治療抵抗性の悪性腫瘍であり、新規治療法の開発が求められている。これまで、スタチンの悪性胸膜中皮腫に対するin vitroでの抗腫瘍効果に関する報告はあるが、その詳細な作用機序については検討されていない。我々は、スタチンがin vivoで悪性胸膜中皮腫に対して抗腫瘍効果を持つこと、またオートファジー誘導がその機序に関与していることを明らかにした。

肺悪性腫瘍に冷却ガスが通じる専用の凍結端子(プローブ)を刺入して凍結させる凍結融解壊死療法があり、現在、CTガイド下に経皮的に施行し良好な局所制御率を得ている。しかしながら胸壁と胸膜を貫いてプローブを刺入するため、血気胸、播種、空気塞栓などの危険性がある。本研究グループは凍結療法を気管支鏡を用い経気管支的に行うことで合併症が回避でき、より低侵襲となることを初めて提唱した。複数の病変に繰り返し治療でき多発病変の治療にも適している。本研究では肺悪性腫瘍に対する気管支鏡を用いた経気管支的凍結融解壊死療法の有効性と安全性を動物モデルで検証すると共に、気管支鏡専用凍結プローブの開発と手技の確立を行う。

ヒト肺癌細胞株・悪性胸膜中皮腫細胞株に対して、in vitroで一酸化窒素ドナーDETA-NOがアポトーシスを誘導することを確認した。その効果は低酸素(1%)環境下で増強した。ヒト肺癌細胞株・悪性胸膜中皮腫細胞株のマウス胸腔移植モデルを作成した。特に悪性胸膜中皮腫のリンパ節転移モデルはこれまでに報告がない貴重なモデルである。

背景:ポリ(ガンマ-グルタミン酸)(PGA)は納豆菌が産生する生分解性ポリマーであり、いわゆる納豆の粘りの成分である。これを放射線照射により架橋したポリ(ガンマ-グルタミン酸)架橋体(PGAXL)は吸水しながら粘張なハイドロゲルを形成する。本実験では後側方開胸手術を想定したマウス創部癒着モデルを作成し、PGAXLの癒着防止効果について検討した。閉胸肋間と臓側肺胸膜間、閉胸肋間とその直上の筋層縫合部との間には中等度以上の癒着が見られたが、いずれの癒着もPGAXL撒布により軽減される傾向が見られた。

肺の腫瘍が冠動脈に接している場合、凍結療法中、冠動脈周囲の組織温度も低下することが危惧された。 冠動脈自体は十分な血流があるため一般にその壁が凍結されることはないものと考えられるが、周囲組織の温度の低下が血管の攣縮を引き起こすことがないか、今のところ実験データは何一つないのが実情である。そこで本実験では全身麻酔下の仔豚を用いて冠動脈血流量をドップラー装置で測定しながら冠動脈周囲の組織温度を段階的に下げていき、その変化を観察した。心膜に接する肺を凍結すると心膜も凍結するが、心臓は心嚢液を介して心膜と直接接することなく激しく運動しているため心筋が凍結することはなかった。したがって冠動脈周囲の温度は0℃以下にはならないことが示され、またその条件下では電磁流量計を用いて測定したところ冠動脈血流量は変化しなかった。しかし心膜炎の既往のある患者も凍結治療を受ける可能性があるので、更に心筋に直接凍結端子を当てて冠動脈あるいは冠動脈周囲を凍らせる実験も行った。 電磁流量型を冠動脈に当てて、冠動脈の滅流量をモニターしながら冠動脈の近傍に凍結用端子を当てて冠動脈周囲を冷やしていくと、冠動脈自体が凍らない限りは、冠動脈流量に変化は無かつた。さらに冠動脈自体に直接凍結用端子を当ると)、冠動脈自体を凍らせることができる。その後融解させると血流は再開し元通り拍動が再開する。このときの血流量も凍結前と比べ減少していなかった。 凍結解除後の冠動脈は、拍動が戻り血流量が復しその後少し遅れて冠静脈も血流を回復した。すなわち大循環系の血管ではその間流域に損傷が加わらない限り、融解とともに血流は再開することが示され、凍結が血管の支持構造自体に大きな影響を与えていないことが示された。 心筋は全体の層の外側1/2が壊死していたが、拍動(壁の運動性)、血圧、脈には影響が見られなかった。

肺は大量の空気を含む臓器であるため凍結端子を中心とする凍結領域の時間的空間的拡がりについてこれまでまったく基礎データが得られていなかった。そこで全身麻酔科の豚肺を用いて凍結端子を中心に同心円状に4, 6, 8, 10mmの距離に熱電対を刺入して経時的な温度変化を追跡し、正常肺における凍結時間と凍結距離、温度の関係および融解に要する時間と融解範囲の関係を明らかにした。今後は凍結中に凍結範囲を3次元的に描出する装置の工夫が必要であり、現在作成中である。

動物実験データから凍結治療時の肺内の熱分布の理論式を作成した。次に凍結実験を行った動物肺のCT画像と病理標本およびその時の温度分布から実際の臨床でCT画面上に現れる陰影と、動物実験から得られる理論地との補正を可能にした。 以上により至適な端子の刺入方向と留置位置を事前に描出するコンピュータ支援システムが構築する基礎データが揃った。