共同研究・競争的資金等の研究課題

全身性エリテマトーデスは、繰り返す再燃や臓器障害の蓄積が課題である。現在、ステロイドに代わる適切な治療薬の選択や予後予測のバイオマーカー、個別化医療の方法が模索されている。研究代表者は末梢血および尿中プロテオミクス解析からSLEの疾患活動性と相関する分子を多数見出している。本研究では、ELISAでのバリデーション、エクソーム解析、経時的な臨床特徴(障害臓器別、治療前後比較)と統計解析、末梢血免疫フェノタイピングおよびソーティング単球・リンパ球を用いたin vitro機能解析などを組み合わせることで、新規の病態関連分子の同定を行う。 初めに、活動性全身性エリテマトーデス（SLE）の予後を規定する指標の構築を目的として、低疾患活動性状態（LLDAS; Lupus Low Disease Activity Score）達成の時期を検討した。活動性SLEにおいて寛解導入療法開始後12ヶ月以内のLLDASを達成することが、臨床的アウトカム（重症再燃低下、ステロイド積算量低値、期間中のLLDAS達割合高値）と関連することを示した。次に活動性SLEにおける寛解導入療法開始後の末梢血免疫細胞の変動を特定した。特にシクロホスファミド治療群ではCD4陽性T細胞全体、主にナイーブCD4陽性T細胞が有意に減少し、B細胞全体及びナイーブB細胞が有意に低下した一方、ミコフェノール酸モフェチル治療群ではナイーブCD4陽性T細胞とナイーブB細胞の変動は見出せず、活性化CD4陽性T細胞、活性化CD8陽性T細胞、plasmablast、plasma細胞、樹状細胞割合の低下が見出された。すなわち、寛解導入療法として主に用いられる2剤で変動する末梢血免疫細胞の種類が異なることを示した。さらに、臨床的アウトカムとの関連因子として、末梢血Plasmablastの変動が治療予後と関連することを見出し、12ヶ月以内LLDAS達成と関連する細胞分画の変動を免疫抑制剤ごと見出すことができた。臓器特異的な検討としてループス腎炎に着目した。臨床的に深い寛解状態と関連する末梢血免疫細胞としてT細胞、単球、樹状細胞、形質細胞分画が見出された。さらに、腎生検で得た組織学的な検討を行い、尿中タンパク質の解析を行い、活動性所見および間質病変所見と関連する病態として種々のパスウェイが関連することを示した。