総説・解説等

グループ2自然リンパ球(ILC2s)は、2010年に同定された新しい自然リンパ球である。IL-33に反応して大量のIL-5やIL-13などの2型サイトカインを産生し、獲得免疫を介さずに好酸球浸潤や杯細胞過形成を誘導する。IL-33受容体を有する細胞は多数存在するが、そのなかでもILC2sは、IL-33により誘導される自然型アレルギー反応においてもっとも重要な細胞であると考えられる。当初は腸間膜(FALC)やリンパ節、脾臓などの限られた組織にしか存在しないと考えられていたが、現在では全身のさまざまな臓器にILC2sが存在することが明らかとなり、ヒトにおいても同様の細胞が同定され、気管支喘息や好酸球性副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎などの疾患との関連が報告されている。本稿ではIL-33とILC2sの関連に関して、著者らのデータも含めて解説したい。(著者抄録)

上皮細胞由来サイトカインの一種であるIL-33は、近年新しく同定されたグループ2自然リンパ球(ILC2)を活性化し、好酸球性炎症を誘導する働きがある。そのため、IL-33は様々なアレルギー疾患や好酸球性疾患に関与していると考えられている。気管支喘息の領域では、IL-33やILC2が病態の重症化やステロイド抵抗性に関与していることが報告され、その機序や治療法の探索が精力的に行われている。アトピー性皮膚炎においても、IL-33やILC2が病態に関与していることが報告されており、重症化やステロイド抵抗性にも関与している可能性がある。(著者抄録)

疫学研究により肥満が喘息の有病率や発症率の上昇と関連し、喘息の重症化にも関与していることが示されている。その機序としては、肺機能の変化や炎症性因子(アディポカイン)、合併症、遺伝子異常などが想定されている。肥満合併喘息はステロイド薬の治療効果が限定的であり、減量が最も有効な治療法である。近年、喘息の多様性(heterogeneity)が注目されているが、成人において肥満の影響は非アトピー型/非Th2型喘息との関連が強いと考えられる。(著者抄録)

以前から、環境微生物への曝露が喘息などのアレルギー性疾患を抑制することが示唆されており、衛生仮説と呼ばれている。最近の研究により、微生物に含まれるエンドトキシンが気道上皮細胞におけるA20の発現を高め、喘息病態を抑制することが明らかになった。一方、下気道にも固有の細菌叢が存在することが2010年に報告され、喘息患者の下気道のマイクロバイオームの特徴はProteobacteriaが優位であることが明らかになった。また、H.influenzaやS.pneumoniae、M.catarrhalisのコロナイゼーションが小児喘息の発症に関連していることや、HaemophiliusやKlebsiellaがTh17を介した好中球性炎症やステロイド抵抗性の重症喘息の病態に関与していることなどが報告されている。マイクロバイオームの修飾が喘息の発症予防や治療につながる可能性があり、今後の発展が期待される。(著者抄録)

喘息におけるステロイド抵抗性の機序は、(1)遺伝的因子、(2)グルココルチコイド受容体(GR)α機能異常、(3)GRβ発現亢進、(4)HDAC2活性低下、(5)転写因子活性化、(6)リンパ球による修飾、に大別される。最近では、重症喘息患者の気道で発現が亢進している上皮細胞由来サイトカインが、自然リンパ球を介してステロイド抵抗性に関与していることが示されている。ステロイド抵抗性の機序を明らかにし、病態に応じた治療薬を開発することが、重症喘息の新しい治療につながる可能性がある。(著者抄録)

喘息の難治化に関与する遺伝子は、(1)喘息の発症と、共通する遺伝子、(2)呼吸機能低下に関与する遺伝子、(3)リモデリングに関与する遺伝子、(4)治療抵抗性に関与する遺伝子の、主に4つのカテゴリーに分類できる。重症喘息患者を対象としたゲノムワイド関連解析(GWAS)で同定された遺伝子は、喘息の発症にも関与している遺伝子であり、喘息の発症と難治化は共通の遺伝子が関与していることが示唆される。しかし、重症喘息はさまざまなフェノタイプ/エンドタイプの集合であるだけに、今後それぞれのサブグループに注目した研究を行うことで各フェノタイプ/エンドタイプ独自の難治化関連遺伝子が明らかとなる可能性がある。(著者抄録)

2010年にNH(natural helper)細胞が同定されて以降、自然リンパ球研究が爆発的に盛んになっている。最近では、IL-5やIL-13を産生する自然リンパ球はグループ2に分類することが提唱されている。このグループ2自然リンパ球は上皮細胞由来サイトカイン(IL-33、IL-25、TSLP)に直接反応し、自然型アレルギーの病態に関与していると考えられている。本稿では、自然リンパ球の発見からアレルギー疾患(特に気管支喘息)との関連について解説し、NH細胞とステロイド抵抗性に関するわれわれの最新知見を紹介したい。(著者抄録)

遺伝性肺高血圧症の原因遺伝子としてBMPR2、ACVRL1(ALK1)、Endoglinなどが知られている。これらの遺伝子変異は、明らかな家族歴のない特発性肺高血圧症患者においても10〜40%に認められる。遺伝子変異が陽性の肺高血圧症患者は、その遺伝子の種類により発症年齢や予後が異なることが近年報告されるようになった。現状では遺伝子変異に特異的な治療薬は存在しないが、今後は遺伝子変異に応じた分子標的薬の開発が期待される。また、原因遺伝子の多くは細胞増殖抑制に関与する分子であり、進行した肺高血圧症をquasi-neoplastic(疑似腫瘍)ととらえる見方もある。本稿では、肺高血圧症と遺伝子異常に関して解説する。(著者抄録)

Group 2 innate lymphoid cell(ILC2s)は、IL-33やIL-25の刺激によってIL-5およびIL-13を産生する自然リンパ球の総称である。ILC1やILC3sと同様にcommon lymphoid progenitor細胞からId2陽性・PLZF高発現の前駆細胞を介して誘導され、とくにILC2sの分化には転写因子のGATA3が重要な働きをしている。ILC2sは寄生虫感染に対する初期防御や獲得免疫を介さないアレルギー反応(自然型アレルギー)の病態に関与し、ほかにも気道の修復や獲得免疫の増強など多様な機能を有していることが明らかにされている。現在までに気管支喘息やアトピー性皮膚炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、好酸球性胸水などの疾患においてILC2sの関連が報告されており、将来的にはILC2sを標的とした治療法の確立が期待されている。(著者抄録)

自然リンパ球の中でIL-5やIL-13を産生するGroup 2 innate lymphoid cells(ILC2)とアレルギー性疾患の関係が近年注目されている。最近の知見として、上皮細胞由来サイトカイン(IL-33、IL-25、TSLP)以外にも、様々なサイトカインや脂質メディエーターによってILC2が活性化や抑制されることが明らかになってきた。また、ILC2は単一の均質な細胞集団ではなく、組織や周囲のサイトカイン環境によって性質が変化する不均一な細胞集団であることも次第に明らかになりつつある。ILC2と喘息病態との関連については、喘息モデルマウスで認められた知見が、徐々に喘息患者を対象とした研究でも証明されてきている。特に、重症喘息におけるILC2の関与については複数の研究が関連を報告しており、ILC2が重症喘息治療の新しい標的となる可能性がある。(著者抄録)