慶應義塾大学
岐阜大学
国立がん研究センター
慶應義塾大学大学院理工学研究科の中垣友希（研究当時）、同大学理工学部の山本詠士准教授、岐阜大学糖鎖生命コア研究所の森俊貴研究員（国立がん研究センター研究所 先端バイオイメージング研究分野 外来研究員）、鈴木健一教授（国立がん研究センター研究所 先端バイオイメージング研究分野長 兼任）らの研究グループは、細胞の増殖や生存を制御する重要なシグナル伝達タンパク質AKTが、細胞膜に結合して安定化される分子メカニズムを明らかにしました。
AKTは、脂質を認識するPHドメインと、酵素活性を担うキナーゼドメイン（KD）を持つ2つの機能部位を持つタンパク質（多ドメインタンパク質）です。従来、AKTが細胞膜へ結合するのは、主にPHドメインが膜脂質PIP3を認識することで起こると考えられてきましたが、AKTが膜上でどのような姿勢を取り、KDが膜結合にどう関わっているかは十分に解明されていませんでした。
本研究では、分子動力学シミュレーションと生細胞1分子蛍光イメージングを組み合わせた結果、AKTが膜上でいくつかの結合状態を取ること、さらにPHドメインだけでなくKDにもPIP3と相互作用する正電荷の膜接触面が存在することを見出しました。主要な膜結合状態では、PHドメインが複数のPIP3を認識すると同時にKDも膜に接触し、AKTの活性化に必要なリン酸化部位が外側に露出した配置を取ることがわかりました。また、細胞内ではPHドメインがAKTを膜へ捕捉する中心的な役割を担う一方、KDは膜への結合を制御し、結合後はAKTが長く膜上に留まる状態を安定化させていることが示されました。
これらの結果は、AKTの膜結合が単一の脂質結合部位だけで決まるのではなく、PHドメインとKDの協働によって制御されることを示しています。AKTはがんをはじめとする多くの疾患に関与する重要な創薬標的であり、本成果はAKTシグナルの時間や空間の制御メカニズムを理解するための新たな分子基盤となることが期待されます。
本研究成果は、2026年9月29日に米国化学会誌「Journal of the American Chemical Society（JACS）」に掲載されました。
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