2023/07/21
東京大学
金沢大学
慶應義塾大学医学部
東京大学医科学研究所 癌防御シグナル分野 李丹特任研究員（現ハーバード大学研究員）と、同分野の中西真教授、同大学大学院医学系研究科 戸田達史教授、金沢大学がん進展制御研究所の城村由和教授らによる研究グループは、神経細胞内の異常タンパク質凝集の分解を誘導する新たな酵素を同定しました。これまでミスフォールドしたタンパク質を特異的にユビキチン化し、分解誘導する酵素はいくつか知られていましたが、神経細胞において神経変性疾患の原因となるミスフォールドタンパク質のユビキチン化・分解誘導酵素についてはよく分かっていませんでした。
今回、LONRF2酵素が、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS)の原因となる変性hnRNPやTDP43タンパク質を選択的にユビキチン化することを見出しました。Lonrf2ノックアウトマウスは、加齢依存的なALS様症状を示し、病理学的解析から脊髄や大脳皮質の運動神経にTDP43等のタンパク質凝集体によると考えられる神経変性や神経細胞死を認めました。また特発性ALS患者さんの中に、LONRF2の機能を完全に喪失したバリアント遺伝子を同定しました。最も重要なことに、ALS患者さん由来のiPS細胞から分化誘導した運動神経にLonrf2遺伝子を導入すると、運動神経に見られる異常が改善することが分かりました。以上のことから、Lonrf2はALSなどの神経変性疾患に対する新たな治療法の確立に有用である可能性が示されました。本研究成果は7月20日、国際科学誌「Nature Aging」に掲載されました。
本研究のポイント
神経変性疾患の原因となるミスフォールドタンパク質を選択的にユビキチン化する酵素LONRF2を同定しました。この酵素をマウスで欠損させると、加齢依存的な神経変性疾患症状を発症しました。
これまでミスフォールドタンパク質をユビキチン化する酵素は複数同定されていましたが、神経細胞で特異的に機能するユビキチン化酵素は不明でした。
本酵素を筋萎縮性側索硬化症患者由来のiPS細胞から分化させた運動ニューロンに発現させると、運動ニューロンに見られる異常が部分的に改善しました。以上のことから、本酵素を利用した神経変性疾患治療法の確立が期待されます。
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