【特集：予防医療の未来】伊藤裕：メタボリックドミノと"未病"医療──コンヴィヴィアリティ（conviviality）の創造

2023/11/06

私は、2003年に生活習慣（食生活、運動、睡眠など）の変調により、体重増加（とくに内臓脂肪の蓄積）が生じ、血圧上昇、食後血糖高値、脂質異常症（中性脂肪増加、HDLコレステロール低下）が同じ人にほぼ同じ時期に生じ、メタボリックシンドロームとなり、その結果、糖尿病、動脈硬化、慢性腎臓病が起こって、脳卒中、心筋梗塞、腎透析などに至る流れを「メタボリックドミノ」と称しました（図1）。超高齢社会の現代では、特に、心不全、認知症が大きな問題であり、また、がん（大腸がん、膵臓がん、子宮がんなど）、そして、筋力、筋肉量が低下するサルコペニアも合併します。世界は、新型コロナ感染症の猛威にさらされ、2023年9月段階で、700万人の方が亡くなられましたが、メタボリックドミノの疾患（「非感染性疾患」とよばれる） での死亡者数は、世界の年間死亡者数5700万人の7割に達します。

私の恩師の井村裕夫先生（京都大学元総長、日本学士院前院長）は、2011年に「先制医療」を唱えられました。これはこのドミノの流れの上流、病気がまだ萌芽の段階で見つけだし、早期に介入する医療です。最近では、その更に上流、いわゆる「未病」の段階への対応、「未病医療」に注目が集まっています。西暦625年、中国唐の名医、孫思邈（そんしばく）は、病気になってから治す医者は、最低ランクであり、病気が起ころうとしているとき治す医者（先制医療）は中ぐらいのランク、病気が起こらないうちに治す医者（未病医療）こそが最高ランクとしています。

未病とは、はっきりとした病気でもない、しかし、全く健康であるわけでもない時期、というあやふやな定義で、厚労省も白でも黒でもないグレーゾーンとしています。ある程度の幅を持たせた病態の概念であり、その人ごとにその解釈が異なり、それだけにその人に合わせた対応が期待できる状態であるとも言えます。身も心も充実感にあふれ楽しく幸せでいたいと思う人、なんとか仕事は続けられる心身でいたいと思う人、検診データで異常があってもそれが病気にならないようにしようと思う人（典型的な未病の領域）、さらには病気になってしまっても、再発しないようにしようと思う人など未病対策は、ひとさまざまです。

合原（あいはら）一幸東京大学特別教授は、健康状態も病気の状態も、どちらも生体のエネルギー状態としては、きわめて安定であり、健康から病気に移行するときに、一時的にエネルギー準位が上がり、不安定で、どちらに転んでもいい状態になり、これが未病状態であるとしています。私は、この時の生体状態の「ゆらぎ」が大切であると考えています。検診データの検査値も、平均値が正常範囲を超え異常と判断される前に、まず、その値がばらついてきます。メタボリックドミノの最下流の腎透析患者では、死亡に至る経過で、栄養指標である血清アルブミンが徐々に低下していきますが、正常範囲でも、まず変動幅が大きくなることが報告されています。また、我々の報告も含めて、血圧や血糖の値もその絶対値だけでなく、1日の中での変動、あるいは、病院に来院するときどきの値のばらつきそのものが、心血管病のリスクになることが知られています。ドミノの流れにおいて、まだ臓器障害が起こる前に、まず生体の状態が大きくゆらぐ時がある、その時が未病の適切な介入時期であると私は考えています（図2）。

「ゆらぎ」はどうして生じてくるのでしょうか。元気で長生きするヒトの検査データをフォローしていると、ほとんどブレがないことに驚きます。ブレない体、生体の恒常性（ホメオスタシス）の実現は、拮抗する作用を持つ様々な物質によるお互いのフィードバック機構の働きで、一定のリズム、周期性のある振動が保たれることが重要です。わたしの専門はホルモンですが、100種類以上あるホルモンは、1日の中でリズムのある分泌をもち、これが生体の強靭性（ロバストネス）を生み出しています。「ゆらぎ」は、このフィードバックの機能不全による生体の「リズムの乱れ」の現れと捉えることができます。

慶應義塾大学医学部拡張知能医学講座の桜田一洋教授は、これまでの医学は、因果関係を明らかにしてそのネットワークから病態を解明しようとしていたが、現在の医学統計学では、因果関係は問わず、様々な生体情報を取得し、それら多元的な生体状態計測の座標軸上に、その人の生体状態の空間ベクトルを位置づける試みをされています。わたしたちは、彼らとともに、健康から病気への生体ベクトルの遷移における「ゆらぎ」を解明していきたいと考えています。

私は、生きることは「遺伝子が使われること」であるとしています（『「超・長寿」の秘密』伊藤裕　祥伝社新書）。遺伝子が使われるとは、遺伝子コピーが作られる（複製）ことと、遺伝子が翻訳されて生体機能物質が作られる（転写翻訳）ことを指しますが、いずれにしてもその際には、2本鎖の遺伝子、DNAがほぐれ、そのときに、紫外線などの外部からの影響、細胞内で発生する活性酸素などの作用により、DNAにダメージが起こります。生体はそれを修復しつつ生きていくのですが、その際に遺伝子やその機能を調節するタンパクに化学修飾がおこり、遺伝子の働きが変化していきます。これをエピゲノム変化（エピは上、ゲノムは遺伝子で、遺伝子そのものではなく、その働き方に関わる変化という意味）といいます。

修復しきれなかった遺伝子ダメージとエピゲノム変化は確実に蓄積していき、これが老化、メタボリックドミノの駆動力となります。ですから、遺伝子のダメージの度合い、エピゲノム変化の程度を把握することでそのひとが生きてきた「物語」を知ることができ、どれほど遺伝子的に老いているのか（「エピゲノム年齢」）を理解することができます。エピゲノム年齢は血液細胞の遺伝子を解析することで算出することができ、我々は、まだ臓器に障害がおこる前の未病の段階での、遺伝子ダメージやエピゲノム変化を検出しようと考えています（図2）。腎臓は、体の様々な臓器のペースメーカー臓器であり、その老化は、全身の老化を反映します。腎臓の老廃物ろ過機能は、通常、年間0.5～1％程度ずつ低下していきますが、2％を超える低下は将来、「慢性腎臓病」を引き起こし、多くの疾患の発症リスクとなります。我々の予備的結果では、慢性腎臓病の患者は、エピゲノム年齢が、健常者より高い（遺伝子的に老いている）ということが示されました。

最近は、デジタル技術の長足の発展で、種々のウェアラブルデバイス、IoT機器が開発され、24時間にわたる生体ログ、すなわち、血圧、血糖変動、心拍数、不整脈の有無、睡眠パターン、歩行数、運動量、運動姿勢や食事内容、食事時間などを持続的に記録することが可能となり、またその結果が測定者自身にフィードバックされるようになってきました。こうして自分の健康状態が「見える化」されることで、「自分の健康は自分で管理する」という健康リテラシーが醸成されます。医師などの専門家の指導がなくても、往々にしてウェアラブルデバイスを装着することで、自発的な食事・運動行動の変容が見られることが観察されています。保険適応されるようになった、禁煙、高血圧、不眠症に対する治療支援アプリもこの延長にあります。我々は株式会社おいしい健康と共同で、アプリ「食べタイム」を開発しましたが、さらに、ユーザーが自らの食行動データを共有し、各自のプライバシーの担保のうえ、相互閲覧することで、自他の違いの「気付き」と他者との「励ましあい」が実現され、仲間意識のもと、さらなる自発的な行動変容を目指すプロジェクト、「We are Not Alone（ナット・アローン　ひとりじゃない）プロジェクト」を提案しています。

最近あらゆる分野でその応用が期待されているChat GPT（生成AI）を利用して、自分の計測データから構築した、自分のアバターと対話することも進んでいくと思われます。ウェアラブルデバイスなどから取得される大多数のデータのAI解析により、個々人の将来の軌跡が精度高く予測される時代になりつつあります。私は、2020年の第117回日本内科学会総会において、「With コロナ時代の百寿社会を創造する医学」と題して講演し、現代医療の3つのキーワードとして、Health Diversity（健康の多様性）、Health Sharing（健康データの共有）そしてPrecision Health（個々人の精密ヘルスケア）をあげました。これからは、AI、DX（Digital Transformation）により、「私の健康」から「私たちの健康」へ我々の意識は変わっていくと思います。

京都、実験寺院寳幢（ほうどう）寺僧院長松波龍源さんは、大乗仏教には2つの根幹思想、「唯識」と「中観哲学」（「空」の概念）があるとしています。あらゆるものは、個人の認識によってのみ存在し、「自分」は、「自分」でないすべての「他者」との関係性ではじめて規定される。この関係は、空間的、時間的に常に変化し続け、無限の可能性がある。その総体が「空」であり、「色即是空」、即ち、「空」から現実の「色」が生み出され、逆に「空即是色」、つまり、現実があるから、可能性が類推できる。この仏教哲学は、現代のAI、ビッグデータサイエンスに通じます。現代医療では、「空」はまさに“クラウド”、個人の習慣のみならず他者との関係性の中で生み出されるメタボリックドミノの諸病態に関する大多数ヒトデータ（「空」）の解析から個人固有の未来（「色」）を予測する取り組みが、これからの医療ではなされていきます。

これまでメタボリックドミノの諸病態、非感染性疾患は、「生活習慣病」と称されてきました。しかし、現在、生活習慣の変調は、往々にして、自己責任とされ、個人の生活が「だらしない」からだ、として個人の自覚と努力に委ねられることがみられます。この問題は、「スティグマ（Stigma, 烙印）」と呼ばれ、大きな医療課題となっています。しかし、その人がそのような生活習慣をとらざるを得なくなったのは、その人を取り巻く社会環境──生育・教育状況、住居、仕事場などにその原因があることが認識されるようになっています。欧米での認知症抑制に関わる因子の解析では、禁煙、血圧の適正化に加え、学歴の向上が指摘されています。また、政令指定都市に住む高齢者のほうが、地方に住む方より認知症発症が少ないことも知られており、これは、都会の人のほうが、地下鉄などの交通機関の整備により、車を使わず歩行数が多くなる、公園などへのアクセスがいいことなどが原因であると推定されています。

「地球温暖化」は、17の課題から構成されるSDGs（Sustainable Development Goals）の努力目標のなかで最も重要な課題です。我々は、患者さんが、どのような住居環境、すなわち、室温、湿度、騒音、照度の中で生活しているのか、患者さんの住居にさまざまなセンサーを装着してモニターし、それらの指標と患者さんの生体状態を照合する検討を行っています。

未来型の予防医療では、健康な人をより健康にすることが目指されます。そのためのヒントは、超高齢社会の日本に見い出せます。慶應義塾大学医学部百寿総合研究センターでは、現在日本で9万人を超え、その数が増加し続けている100歳以上の方（百寿者、センチナリアン）がどのような病気に罹患しているかの調査を行いました。センチナリアンの人も、高血圧や白内障、骨折などの病気に罹患することは多いのですが、注目すべきことはこうした疾患に罹患するのが、85歳あたりを過ぎてからであり、それまでは病気らしい病気にかかっていないということです。これは、「疾患の圧縮（Compression of morbidity）」（病気が人生の最後の時期に押し込められている）といいます。「細く長く」ではなく、「太く長く」生きるのが現実なのです。

さらに特徴的なことは、糖尿病の罹患率が低いということです。罹患する人は、数％です。一般人では、10％程度、さらに予備軍まで入れると20％程度です。このことは、栄養・エネルギー代謝、いわゆる新陳代謝が寿命の決定にとって極めて重要であることを物語っています。

我々のエネルギー源はATP（アデノシン三リン酸）と呼ばれる物質で、これは細胞の中に存在する「ミトコンドリア」とよばれる細胞内小器官において、栄養素である糖、脂肪を主に原料として、酸素の力で作られています。ミトコンドリアの機能が低下するとATP産生が減少し、酸素がうまく使われなくなって、化学反応性が高く細胞を障害する「活性酸素」となり、これにより老化、臓器障害が起こります。メタボリックドミノのドミノ倒しは、まさに、ミトコンドリアの衰えです。糖尿病はエネルギー代謝の障害により発症しますが、ミトコンドリアの病であるといっても過言ではありません。ですから、ミトコンドリアを元気に保つことが、健康長寿の秘訣です。そして、そのカギとなる物質の1つがサーチュインです。

カロリー制限（通常の栄養摂取量の70～80％にする）により、サルに至るまで、寿命が延び、糖尿病、心血管病、がん、認知症が少なくなる、いわゆる健康寿命が延びることが示されています。この「腹八分目」が長寿をもたらすことにサーチュインが関与しています。サーチュインは、ビタミンB3（ナイアシン）からつくられるNAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）により活性化される酵素で、ミトコンドリアを元気にし、エピゲノム変化を調節する作用があります。メタボリックドミノが進行する中で、様々な臓器で、NADのもとになる物質（前駆体）のNMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）が減少し、そのことが老化の進行につながることが明らかになってきました。我々は、全身老化の要である腎臓の老化、慢性腎臓病におけるNMNの意義を明らかにしました。現在、NMNには、アンチエイジングの領域で過熱気味に注目が集まっています。我々は、メタボリックドミノの先制医療、さらには、未病対策として、2016年世界で初めてNMNをヒトに経口投与し、NMNが十分体に吸収され、そして安全に作用することを報告しました。その後、様々な施設でも投与効果が検証され、サルコペニアや認知症などに対する効果も期待されています。

これまでの医療は、それぞれの疾患の成因を明らかにして、その原因を特異的に取り除く薬剤の開発が行われてきました。しかし超高齢社会においては、これら多くの疾患の基礎には老化が存在し、多くの疾患の母体、マザーとなっています。ですから、1つの病気を抑制できても他の病気が起こってくるというモグラ叩きの状態になりがちです。早い時期から老化そのものに介入するモードの医療が大切であり、NMNもその1つとなりうる可能性があります。

現在、アンチエイジングの方法には2つの潮流があります。1つは老化した細胞を除去する方法（Senolysis、セノリシス：セノは老いた、リシスは消去する、という意味）と、新しく細胞を生み出す前駆細胞（ステムセル）を刺激する方法があります。前者は、老化細胞のマーカーを見つけそれをもとに老化細胞を除去する、あるいは、老化細胞が生き残ろうとする仕組みを働かなくするものです。いま最もホットな分野ですが、わたしは、いくら老化した細胞を殺しても、若い新しい細胞が生み出されないと、「若返り」はうまくいかないと思っています。NMN療法は、後者のアプローチのカテゴリーに入ります。

デビッド・シンクレアはその著書『LIFE SPAN 老いなき世界』において、老化は病気であるとしています。我々はこれまで、老化は不可避なものとして、ただただ受け身で受け入れてきましたが、そうではなく、老化は治すことができるという考えを示しています。

今後100歳を超えて生きる人は増えていきますが、110歳を超えた方（超・百寿者、スーパーセンチナリアン）は日本に150人程度であり、その数は増加していません。この事実は、今の形の生命体としてのヒトの寿命限界は110歳あたりにあることを示しています。私は、スーパーセンチナリアンの方にお目にかかる機会がありましたが、印象深かったのは、「幸せそう」ということです。お話しする私までも幸せな気分になりました。私は、平均寿命（生命寿命）、健康寿命のほかにもう1つ別の次元の寿命として、「幸福寿命」があるとしています（『幸福寿命』伊藤裕　朝日新書）。健康と幸福は近しいですが同じでなく、健康であっても不幸と思う人も、大病を患っていても余計に幸せを深く感じられる人もいます。結局我々の生きる目的は幸福に生きることですし、スーパーセンチナリアンの方を見ていると幸せを感じていると、自ずと長寿となり、天寿を全うできると感じます。

私は、未病対策──病気にならない状態の先に、幸福が待っている、という考えではなく、幸福そのものを目指すことで、未病は自ずと達成できると考えています。

現在、幸福、ウェルビーイングが注目されています。私は、幸せは「あいだ」にあるとしています。人間は、人の間と書いて、はじめて人らしくなる、英語でもhuman being（be はあいだ、という意味）といいます。幸福も、英語でwell-being、「いいあいだ」です。慶應義塾大学大学院システムデザイン･マネジメント研究科の前野隆司教授は「幸福学」の大家ですが、幸福の4因子を示しておられます。その第2因子は、「ありがとう！」因子（つながりと感謝の因子）です。人との接触によって、絆の気持ち（コミットメント）を高めるホルモンであるオキシトシンの分泌は増加します。

私のウェルビーイングのイメージは、「コンヴィヴィアリティ」が実現する社会です。コンヴィヴィアル（convivial）は、con（ともに）、vivere（生きる）ということで、直訳すれば「共生」ですが、vivere には、生き生き、快活さのニュアンスがあり、（人が）陽気、（行事などが）にぎやか、（雰囲気などが）居心地のよい、などの語感を持っています。コンヴィヴィアリティ（conviviality）とは、自分とは異なる他者と出会い、お互いの自発性を尊重しあいながら、同じ場所、時間を分かち合える状態です（『コンヴィヴィアル・テクノロジー』緒方壽人　BNN）。

私は、「コンヴィヴィアリティ」の創造こそが、未病医療の基盤となると考えおり、未病医療の実現には、人間ひとりひとりに対する広角の理解とリスペクトが必要になると思います。