【特集：再生医療の未来】再生医療の展開と倫理面を中心とした課題

2019/06/05

2019年は後々、「ｉＰＳ細胞による再生医療が本格的に立ち上がった年」として記憶されるのではないか。慶應義塾大学による脊髄損傷治療をはじめ、大阪大学の心臓病治療、京都大学のパーキンソン病治療など、いくつもの臨床応用の開始が宣言されたからだ。

山中伸弥京大教授が2012年にノーベル生理学・医学賞を受賞した後、講演のたびに会場から「ｉＰＳ細胞はいつ、実際の治療に使えるようになりますか」という質問が飛んだ。山中教授は真剣な表情で「まだ10年、20年先になると思います」と答えていたのを思い出す。気づいてみれば、その頃の「10年先」はもう目の前に迫っている。

だが、こうした再生医療で少人数の治療が始まることと、その治療が「当たり前の医療」として広く普及することとは次元が異なる。多くの患者が恩恵を受けられるまでには、乗り越えるべきハードルは多い。

再生医療研究はｉＰＳ細胞が登場する前から、さまざまな方法で試みられていた。なかでも、医療にブレークスルーをもたらすとして期待を集めていたのは、受精卵から得られる「万能細胞」として知られる胚性幹細胞（ＥＳ細胞）だ。体のあらゆる組織に成長できる能力をもつため、移植用の細胞や臓器をつくるのにうってつけと考えられ、臨床応用の計画も複数あった。ただ、この細胞は作製する際に、生命の芽生えである受精卵を壊さざるを得ないという倫理的な問題を抱えていた。ローマ法王や、米国のブッシュ（息子）大統領がＥＳ細胞研究に異を唱え、米連邦政府は研究予算を一時、出さなくなった。ｉＰＳ細胞が多くの医師や研究者、患者らに熱狂的に受け入れられたのは、皮膚や血液の細胞から容易につくれ、利便性に優れていることに加えて、受精卵を壊さずに済み、倫理的なハードルがなくなると考えられたからだ。

確かに、患者本人の細胞からｉＰＳ細胞をつくり、それを病気の治療に必要な細胞や組織に成長させてから、本人に移植する方法なら倫理的問題はほとんどなさそうだ。しかし、理化学研究所の髙橋政代プロジェクトリーダーが2014年に患者自身のｉＰＳ細胞を使って実施した、加齢黄斑変性治療の最初の臨床研究からわかるように、この方法は準備に長い時間がかかり、コストも高くつく。ｉＰＳ細胞による世界初の再生医療だったこともあり、細胞のゲノム解析などによる徹底的な品質チェックを迫られたため、１人の治療に１億円程度かかったとみられている。これでは、普及は難しい。

なぜ、そこまで厳密な品質チェックが必要なのか。ｉＰＳ細胞は血液や皮膚の細胞に初期化因子として働く複数の遺伝子を入れることで、容易につくり出され、条件さえ整えれば無限に増やすことができる。よく言われることだが、この増殖性はがん細胞に似ており、何かのきっかけで暴走を始めれば、望まぬ腫瘍やがんの発生につながりうる。ｉＰＳ細胞からつくった神経や心筋などの細胞が腫瘍化し、周辺組織を圧迫したりがんになったりするようなら、取り除かなくてはならない。ところが、こうしたリスクをいかに低く抑えるか、言い換えれば何をどこまで調べればリスクは十分に低いと確認できたことになるのか、明確な「ものさし」がない。結果として、臨床に使う細胞は安全策をとって、ゲノムの網羅的な解析までしている場合が多い。多くの研究者は、心の中では「そこまでする必要はないのではないか」と思っているにもかかわらずだ。

どんなに調べても、リスクがゼロということはあり得ない。最終的には病気が回復に向かうベネフィットと比べて、リスクが十分に小さいと判断できれば治療に踏み切ることになろう。それでも、万が一、問題が起きれば「それ見たことか」「人体実験だ」などと批判が起き、再生医療にブレーキがかかってしまう恐れがある点は認識しておかなくてはならない。

臨床研究の積み重ねと並行して進める必要があるのが基礎研究だ。そもそも、ｉＰＳ細胞という不思議な細胞がなぜ、できるのか。さまざまな組織へと分化誘導が進むプロセスはどのように決まるのか。科学的な解明は済んでいない。国際幹細胞学会（ＩＳＳＣＲ）の学術講演などを聞いていると、このあたりの原理やメカニズムに関する発表が数多くある。細胞の性質や分化のしかたについて理解が進めば、腫瘍が発生しないよう、確実にコントロールできる手法も見えてくるはずだ。

一定の品質をもつ細胞を、少しでも低コストで使えるようにするための有力な方法としては、あらかじめｉＰＳ細胞をつくり、厳重な品質チェックをしたうえで備蓄しておくやり方がある。これらの細胞は他家移植用となる。山中教授らが京大ｉＰＳ細胞研究所（ＣｉＲＡ）に整備中の「ｉＰＳ細胞ストック」はこうした発想に基づき、国の予算を受けて整備している。日本人に多い免疫タイプの血液細胞から、あらかじめつくられたｉＰＳ細胞を備蓄してある。これらは拒絶反応を起こしにくい。

理研の髙橋プロジェクトリーダーも、2017年からの新たな臨床研究で、ＣｉＲＡのｉＰＳ細胞ストックの細胞を使っている。必要な時に網膜色素上皮細胞に育て、注射によって患者に移植する。治療費は最初の臨床研究に比べ、１桁以上、下げられる見通しだ。まだ高いとはいえ、多少は手の届く範囲に入ってくる。慶應大の脊髄損傷治療や、京大のパーキンソン病の治療も、同じくＣｉＲＡのｉＰＳ細胞ストックの細胞を使う。

だが、このようにうまく治療計画を組めるのは、まだ一握りの研究者にすぎない。ｉＰＳ細胞をはじめ、再生医療用細胞の原料となる、おおもとの細胞の入手ルートが極めて限られていることが一因だ。現在、国内で臨床研究や、医薬品医療機器等法（薬機法）に基づく承認取得をめざした臨床試験（治験）で、ヒトに移植する目的で使えるｉＰＳ細胞を供給しているのはＣｉＲＡだけだ。日本赤十字社をはじめ、信頼できる限られた機関で採取した血液をもとに、ｉＰＳ細胞をつくっている。細胞調製施設（ＣＰＣ）を増やすなど生産体制を拡充したが、今後のすべてのニーズに応えていくのは難しいとみられる。たとえば、研究段階で細胞を動物に実験的に投与するため、ヒトｉＰＳ細胞が必要な場合などもあるだろう。ＣｉＲＡほどの高品質は求めず、もう少し手軽に入手したいといったニーズは多いとみられる。海外では早くから民間企業が細胞供給ビジネスに参入し、米セルラー・ダイナミクス・インターナショナル（現・フジフイルム・セルラー・ダイナミクス）やスイスのロンザなど、臨床グレードのｉＰＳ細胞を供給する有力企業がある。それ以外の間葉系幹細胞など、再生医療用の細胞を作製、販売する企業も多く、日本でも細胞を受注し、サービスを展開している。こうした事業者が育たないと、治療研究のペースはなかなか上がらない。

民間の事業者から購入する細胞のもとをたどると、海外の組織提供者に行きつき、日本人の細胞ではない場合が多い。再生医療用だけでなく、創薬研究で新薬候補の効果や安全性を確かめるために使う細胞でも同様だ。米欧では本人の同意を得たうえで細胞の提供を受け、それをもとにｉＰＳ細胞などをつくり、移植用細胞に育てるなどして細胞製品として販売するルールや品質管理、流通の仕組みが整っている。再生医療だけでなく遺伝子治療なども含めた細胞治療全般を普及させるのに必要な「基盤」として、官民が協力して確立してきたものだ。患者団体などの支援を受け、社会的コンセンサスを得るための地道な努力も続けられてきた。一方、日本では細胞ビジネスは臓器売買などを連想させるためマイナスのイメージが強く、倫理的に問題があるなどとして広がりにくい。

2017年には、経営破綻した民間臍帯血（さいたいけつ）バンクの臍帯血が提供者の知らぬ間に流出し、複数のクリニックで使われていたことが発覚し、大きな関心を集めた。これらのクリニックでは、がん治療やアンチエイジングの目的で、臍帯血を患者に移植する治療を実施していた。再生医療等安全性確保法に基づく厚生労働省への届け出をしておらず、臍帯血の保管や流通にかかわった事業者、医師らの逮捕につながった。臍帯血はＣｉＲＡのｉＰＳ細胞ストックの原料としても使われているが、厚労省の認可を受けた公的な臍帯血バンクから提供者の同意の下で供給を受けており、事件を起こした民間臍帯血バンクとはまったく別だ。しかし、これらを混同したり臍帯血の利用に悪いイメージを抱いたりする人もおり、健全な再生医療の妨げになっている面はある。細胞治療の原料として臍帯血のニーズが高いのは間違いなく、不信感の払拭にはルールの徹底や細胞の取得、流通、投与のプロセスの透明化が不可欠だ。

経済産業省は、米欧並みに細胞原料の確保、流通を活発にし、再生医療の推進に役立てようと、有識者研究会を立ち上げ、2015年に「原料細胞の入手等に関する調査」を実施し、報告書をまとめた。このなかで、ヒト細胞の利用に関する国民の感覚や感情に配慮しつつ、①法制度への対応に関する検討、②社会的な認知の向上、③細胞提供者の理解・協力を得るための取り組み、④細胞提供者、採取医療機関などの連携を確保するための実務上の課題への対応——が必要などとした。その後、日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ）が引き継ぐ形で検討を続け、「再生医療の産業化に向けた評価基盤技術開発事業（国内医療機関からのヒト（同種）体性幹細胞原料の安定供給モデル事業）」などを実施しているが、具体的な法制度や実務上の仕組みの整備はまだできあがっていない。

再生医療をはじめとした新たな治療法開発で国際競争が激化しているなか、原料確保がままならない状況は不利だ。今年３月に神戸市で開かれた第18回日本再生医療学会総会のシンポジウムでも「末梢血の単核球は、日本では購入が困難で、やむを得ず海外から輸入して非臨床試験に使い、データをとっている」「米国では大手３社が販売している」などとして、現状改善を求める声が相次いだ。登壇した経産省の担当者は「もう１年くらい検討したい」「まず実情を理解したい」などと回答するのにとどめた。

細胞治療研究で世界をリードする英国の例をみると、国の予算で運営する「細胞・遺伝子治療カタパルト」が、投資家、企業、医療機関、患者をつなぐうえで大きな役割を果たしている。原料の調達から治療用細胞の調製までサプライチェーンを担う企業の育成、臨床試験に使える安全な細胞を必要なだけつくれる大型ＣＰＣの整備、企業や研究者と全国の医療機関との仲介などを広く担う。それぞれが透明なルールの下で運営、稼働されており、新しい治療が国民に受け入れられやすい環境を政府主導で迅速に整えようとしている。

原料の問題以外にも、解決すべきことはいくつもある。新しい治療法の臨床研究などをする場合、被験者となる患者を集めなければならない。研究を倫理面や安全性の面から問題なく実施できるかどうかは、専門の委員会が審査する。再生医療等安全性確保法では、ｉＰＳ細胞などを使う、比較的リスクの高い治療や臨床研究の場合は特定認定再生医療等委員会による審査を、また民間クリニックが間葉系幹細胞や免疫細胞を使って実施する美容整形、がん治療などの比較的リスクが低いとされる治療や臨床研究は認定再生医療等委員会による審査を義務付けている。

これらの委員会は、タイプごとに委員の条件などが決まっており、厚労省の認定、つまりお墨付きを得ている。にもかかわらず、審査とは名ばかりで、料金さえ払えば簡単に臨床研究や治療の実施を認める委員会もあると言われている。議事の概要は公表されるものの、実際のやりとりの詳細はわからない。委員会に立ち会った専門家によると「だれも発言しないまま終了することも多い」という。これでは再生医療そのものに対する信頼性の低下につながりかねない。ＡＭＥＤと日本再生医療学会が協力して実態調査のプロジェクトを進めており、結果を踏まえて委員会の構成要件の見直しなど、審査の実効性を高める方法を検討する。特定認定と認定再生医療等委員会を合わせると、国内に150以上ある。すべてが質をそなえ、しっかりした審査をする体制を整えるのは無理がある。医師や法律、倫理の専門家がそろいやすい大学病院など、地域ごとに集約するのも一案だろう。

これまでみてきた安全性や倫理の問題が解決されても、技術の急速な進歩は常に新たな課題を生み出す。代表的なものが、ｉＰＳ細胞から卵子や精子といった生殖細胞をつくる研究だ。日本では、指針で生殖補助医療の研究のために受精卵を樹立する場合、もとになる卵子は不妊治療のために採取したものの使われずにいる余剰卵子や、病気で摘出した卵巣から得られ、使う予定のない卵子のみ、などと決めている。大学の研究室などでも入手しづらく、不妊治療クリニックなどから卵子を分けてもらっている。

ｉＰＳ細胞を卵子や精子に分化させ、受精させれば技術的に受精卵をつくることは可能だ。もとになる材料は、ほんのわずかな血液だけで済む。生命の誕生の仕組みに迫り、不妊症の原因解明にも役立てる目的で、京大の研究グループが関連研究を進めている。この分野で世界をリードする斎藤通紀教授は、ヒトのｉＰＳ細胞から卵子や精子のもとになる始原生殖細胞を作製することに成功した。ｉＰＳ細胞からヒトの精子と卵子を得て、それらから受精卵をつくれるようになれば、初期の成長過程における異常や、成長とともに現れる病気の原因解明が加速するだろう。その際、作製した細胞にゲノム編集を施し、狙った塩基配列を改変できれば、一気に新たな知見が得られ、難病の治療法や予防法の開発に弾みがつく可能性がある。

一方で、技術の乱用を懸念する声がないわけではない。いつでもどこでも手軽に受精卵をつくれるようになったとしよう。ゲノム解析をして、少しでも病気のリスクや、特定の能力が低いといった「好まれざる」特徴につながりうる配列がみつかった場合、それらを大した抵抗もなく廃棄するようになるかもしれない。受精卵の取捨選択、つまり命の選別がいとも機械的に、簡単になされていくことになるとしたら問題だ。

さらに、極端な場合には、たとえば同一人物のｉＰＳ細胞から精子や卵子をつくり、それらから受精卵を作製、女性の子宮に入れるなどして子を産ませる実験を考える人も出てくるかもしれない。１人の遺伝情報だけを忠実に受け継いだ一種のクローン人間が生まれることになり、受け入れられるものではない。再生医療、遺伝子治療などの細胞治療と生殖医療のあり方を総合的に規定する、何らかの法的な枠組みが、いずれ必要になるとみられる。

最先端の技術に対する社会的コンセンサスづくりや、倫理的課題の整理、解決は非常に重要だが、日本では技術開発そのものに比べて軽視されがちだ。問題が発生してから、慌てて政府の総合科学技術・イノベーション会議の生命倫理専門調査会などで検討し、短期間で当座の結論を出そうとするケースが多い。今後は世界的な技術の動向を見据え、つねに社会と対話しながら課題を考えることが必要だろう。委員会やワーキンググループといった「形」をつくるだけでなく、中身の濃い議論ができる専門家の育成が欠かせない。医学、法学、生命科学、社会科学などにまたがる広い視野をもつ人材を発掘し、育てる役割が、大学にもこれまで以上に求められる。