【特集：脳科学研究の最前線】田中謙二：脳科学から見る精神疾患へのアプローチの最前線

2022/03/07

皆さんは、こころの病気に科学が切り込む余地はあると思われますか？　配偶者を失い、激しい喪失感に苛まれる方が、食欲を無くし、仕事が手につかなくなっているとします。皆さんは、まず寄り添い、共に故人を偲び、そっとしておくことでしょう。ここには科学が切り込んで解決する余地があまりないように思われます。それでは質問を変えます。脳の病気に科学が切り込む余地はあると思われますか？　物忘れが進行しただけではなく、ケアマネージャーが訪れるたびにお金が無くなっていくと訴える母。認知症による精神症状は、脳に原因があるのだから、その原因である脳に介入することで解決するだろう。これが脳科学の視点にたった精神症状へのアプローチの1つと言えます。

ここで対比させたことの1つに、精神疾患をこころの病気と見るのか、脳の病気と見るのかという構えの問題があります。もう1つ、さりげなく言い換えていたことに気付いた方がいれば嬉しいのですが、精神疾患と精神症状を同じものと見るのか異なるものと見るのか、という別の構えの問題があります。精神疾患は病気としてのカテゴリーに入り、うつ病や認知症という病気のくくりになります。一方で精神症状は、ある一瞬における状態、すなわち今、気分が落ち込んでいるとか、今、物を盗られていると確信しているという状態を指します。本稿では、精神疾患を脳の疾患として扱う立場をとります。そして精神疾患と精神症状を区別せずに扱っていきます。

脳科学は、解剖学（脳がどのような細胞から成り立っているのか、それがどのように繋がっているのか）、生理学（脳にはどのような機能があるのか）、薬理学（薬が精神疾患に効くのはなぜか）というこれまで医学として扱われていた学問体系を中心に発展してきましたが、これだけでは脳を、こころを理解できるとは、とても思えないというのが読者の皆さんの多くが感じるところと思います。その通りで、心理学（こころの働きのあり方を考える学問）、社会学（人と人の繋がりを考える学問）、看護学（病む人をサポートする学問）などの、より人文社会学的な視点も必要ですし、人工知能、計算科学などの理工学の参入がこの10年で脳科学を飛躍的に進歩させていることも事実です。

現在、脳科学は、様々な学問分野を統合した1つの学問体系であると言い換えられます。それぞれの分野に最先端があるのですが、これから私の専門である医学的な視点から、最先端を述べたいと思います。

現在、欧米、日本、中国で脳を解剖して徹底的に調べる国家プロジェクトが進行しています。脳には数百億個の細胞があると言われており、1つの細胞に1万以上の入力があると言われています。「言われている」では困るので、現在進んでいるのは、これを人類が持ちうる最高の技術で明らかにしようという野心的なプロジェクトです。

皆さんはガッカリすると思いますが、人の脳は、まだ我々人類にとっては大きすぎて複雑すぎるので、同じほ乳類であるマウスの脳で徹底的に調べています。言い換えると、人の脳を知るために、マウスの脳解剖を徹底的に研究しているのです。この10年でこれまでの教科書の知識を塗り替えるような発見がいくつもありました。

もう1つのブレークスルーは、解剖学に基づいた機能解析、いわゆる生理学的な解析の進歩です。解剖学は、脳の精密な地図を作るような作業ですが、生理学ではどの道路がガラガラで、どの道路が渋滞しているかといった、道路の使われ方（信号の流れ）を明らかにしていきます。今、この瞬間に、脳のどこに信号が流れているのかを観察することも高度な技術が必要になります。何らかの理由があって、その瞬間に、ある脳部位に信号が流れているのですが、そのなぜを明らかにできるような技術革新もありました。

私自身もマウスを実験動物として扱っており、日々、解剖学と生理学の研究を徹底的に行っています。国内外のプロジェクトで明らかになる新しい知見を取り込みつつ、自らの研究を高めています。私を含む脳科学研究者はマウス研究で研究者人生を終える気は毛頭無く、これをヒトの脳の理解に役立てるために使っています。

事実、マウスの脳（親指の爪程度の大きさ）は、ヒトの脳と基本的な構造と機能が同じなのです。マウスとヒトは全然違う動物なので、そんなバカな、と思われるかも知れませんが、マウスもヒトも、手足を使って移動し、口を使って食事をし、眠ります。性行為をして子孫をつくりますし、母は授乳をし、子を育てます。敵が近づいてくればそれを感知し、逃げます。生きるための基本的な行動はほとんど同じであり、その行動に指令を与える脳の基本的な機能もほとんど同じなのです。

哲学や神学といったヒトのこころを扱う研究は、数千年の歴史があります。一方、脳の研究は、たかだか200年程度の歴史しかありません。黎明期の脳研究では脳がどうなっているのかを調べるため、ずばり亡くなった方の脳の解剖を行ってきました。脳卒中で回復された方に、麻痺を含めてさまざまな高次脳機能障害が起こる。例えば亡くなった後に、脳を解剖することで、視覚野という後頭葉に存在する脳領域がダメージをうけたために失明したのだということがわかります。

野口英世の功績の1つに、進行麻痺の原因を同定したことが挙げられます。進行麻痺は、梅毒感染からしばらく経過した後、例えば10年後などに躁状態になったり、粗暴になったりなどの精神症状が出現します。そして運動の障害が出て、荒廃状態になって死亡します。神経症状が出現してから2、3年で死に至るので大変恐れられていましたが、梅毒菌そのものが脳に感染していることを、膨大な数の死後脳の解剖から突き止めたのが野口英世でした。

しかし、脳に感染した梅毒菌を駆除する方法が無かったので、原因がわかったとしても当時は不治の病でした。日本では明治以降から精神病院が整備されますが、1950年より以前は、精神病院に入院する患者の半数を進行麻痺が占めていました。抗生物質ペニシリンの発見が第二次世界大戦前で、その普及が戦後です。梅毒菌はペニシリンに感受性が高いので、その普及が進んだ戦後から梅毒感染そのものも減り、かつ進行麻痺も激減しました。進行麻痺と呼ばれる多彩な神経症状を伴う進行性の脳疾患は、梅毒菌による感染症であり、ペニシリンで治療できることを発見したことは、脳研究の華々しい成果と言えます。

神経症状（体が動かない、感覚が失われる）や精神症状を持ったまま亡くなった方の脳を、亡くなった後に回収して、肉眼的に、また顕微鏡を用いて異常を調べることが徹底的に行われました。これら死後脳を解剖学的に調べる研究を神経病理学と呼ぶのですが、神経病理学によって、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患の病態が次々に明らかにされていきました。

一方、精神疾患はどうだったかというと、いくら精神疾患患者の死後脳を顕微鏡で調べても、異常を見いだすことができませんでした。健常者の死後脳とほとんど差がなかったのです。このため、精神疾患患者の脳から脳の構造の異常を見いだそうというアプローチは廃れていきました。特に、ロボトミー手術の拡大適応の反省から精神外科（精神疾患治療のための脳外科手術）を一切行わないという方針が1975年に日本精神神経学会から出された後は、死後脳であっても入手が困難になってきました。

この閉塞感を打ち破ったのが、生きたままの状態で、ヒトの脳の構造と機能を可視化する技術革新です。読者の皆さんはCT、MRIの検査を一度は受けたことがあると思います。特にMRIは、脳の構造と機能を、生きたまま観察することができる優れものです。

1980年代にはMRIが臨床でも使われるようになりました。当時は、脳の構造を見ることで、大脳皮質が薄いとか、後頭葉に損傷があるなどの「かたち」の異常を検出していました。1990年に小川誠二博士が脳の機能を調べるためのMRI方法を確立し、これによってMRIで脳の機能を可視化する研究が可能になりました（小川誠二博士は2017年の慶應医学賞受賞者です）。

MRIは、物理学の粋を結集した医療機器で、1人の患者さんの画像データを得るのに多くの計算を必要とします。それだけでも大変なのに、1人の患者さんから得られるMRIデータを、数千人規模で集めて解析を行います。幸い、コンピューターの性能が年々向上しているために、非常に計算負荷のかかる大規模データの解析が、研究者個人の所有するPCで可能になってきています。数理統計学者の脳科学への参入が、このデータ解析を進歩させていることも無視できません。個人的には、慶應の理工学部で運用が始まっている量子コンピューターが、大規模な脳画像データ解析を飛躍的に向上させさらに革命的な発見をもたらすと期待しています。

大阪大学を中心としたグループが、約1,600名の健常者と900名の統合失調症患者のMRI脳画像を解析したところ、統合失調症患者では健常者にくらべて淡蒼球と呼ばれる脳の中心部に位置する脳部位が僅かに大きいことを2016年に明らかにしました。この研究は、その後、数千人規模のデータを解析した外国の研究グループからも追試されています。統合失調症において淡蒼球が大きくなることは事実のようです。では、なぜ大きくなるのか。淡蒼球が大きくなるから統合失調症になるのか。統合失調症になったせいで淡蒼球が大きくなったのか。こういった疑問はすぐに思いつきますが、これをヒトで確認することは容易ではありません。

そこで、私たちの研究グループはマウスに戻りました。詳しいことはここでは述べませんが、マウスにおいて淡蒼球が大きくなる他の神経疾患モデルに注目したのです。その神経疾患モデルの脳構造をMRIで同じように解析し、マウス死後脳を神経病理学的に徹底的に解析したところ、ある神経細胞の容積増大を見いだしました。そして、その細胞容積増大を説明しうる遺伝子Xの変化を同定しました。

次に私たちは、この遺伝子Ｘを人工的に多く発現させた状態（この遺伝子Ｘだけが多く発現するので、元の神経疾患モデルを再現したわけではない）で、淡蒼球が大きくなることを確認しました。これによって、ようやく、「淡蒼球が大きくなるから統合失調症になるのか」という問いに間接的に答えることが可能になります。

次は、マウスの統合失調症をどう考えるかになります。マウスに幻聴があるのか、妄想を抱いているのか知るよしもありませんが、統合失調症に特有の認知機能障害に似た症状がマウスにもあることがわかっています。そこで、「淡蒼球が大きくなるという準備状態に、何が加わると、認知機能障害が出現するのか」と、先ほどの問いを一段階深めることができます。

私たちのマウス研究はまだここまでで、これからが本番という状況で、中途の研究を皆さんにお伝えしたことになります。ここで伝えたかったことは、従前の神経病理学では異常を検出できなかった統合失調症患者の脳を、生きたままMRIで構造を画像化し、それを数千人のデータとして回収し、数理統計学を駆使して計算した結果、全く予想もしなかった淡蒼球の増大という脳構造異常を発見できたという脳研究の進歩です。このヒト研究から得られた最新の成果をもとに、マウスを用いて様々な問いを解くというスタンスは、ヒト脳科学からの精神疾患へのアプローチの1つと言えます。

一方で、マウスの脳研究から精神疾患へアプローチする方法もあります。前述したように、マウスの脳の解剖がミクロレベルで精密に行われ、その結果を世界中の研究者が自由に供覧できるようになっていますので、その解剖データに基づく機能解明が盛んに行われています。その機能解明で中心的な役割を果たすのが、特定の神経細胞集団の活動を観察する技術と、活動を操作する技術です。これはMRIよりも遥かに精密な神経活動観察法です。MRIでは、スキャナーの中で微動だにしてはいけませんが、この新しい神経活動観察法は、マウスが自由に動き回っていても正確に信号を取得することができます。活動を観察する技術も操作する技術も、光を用いる点が特徴的です。

活動を観測する技術のコアは、蛍光蛋白質であり、2020年慶應医学賞受賞者の宮脇敦史博士（塾員）の貢献が際立ちます。宮脇博士は、蛍光蛋白質を改変し、神経活動の強弱を発する蛍光の強弱でモニターできる蛋白を開発しました。活動を操作する技術のコアは、光感受性チャネルであり、2014年慶應医学賞受賞者のカール・ダイセロス博士が光感受性チャネルを使った神経活動操作技術をオプトジェネティクスとして世に出しました。

私を含めて、世界中の脳科学研究者がこの2つの技術を駆使して、脳の機能解明に挑んでいます。どちらも脳にはもともとない蛋白質なので、遺伝子導入が前提となります。ヒトの脳への遺伝子導入は治療であっても行われてないので、モデル動物でのみ可能な研究手技になります。

私の研究室では、意欲を司る神経基盤の解明に挑みました。意欲はヒトもマウスも行動で評価できます。「さあ、やるぞ」という開始時の意気込み。それを持続してやりきる力の両方があって、はじめて意欲が高いという評価を得られることは皆さんも納得できると思います。マウスを用いた研究によって、意欲行動の開始は島皮質ー線条体経路が制御すること、意欲行動の持続は海馬ー線条体経路が制御することを明らかにしました。

異なる脳回路が開始と持続を制御する事実は、三日坊主という言葉からもわかります。三日坊主は意欲行動を開始することはできるものの、持続させることができない。そしてそれは異なる脳回路で制御される。では、これを精神疾患の理解にどう役立てるかです。うつ病では意欲が低下します。マウスのうつ病モデルでも意欲が低下します。私たちは、意欲の低下のうち、意欲行動が持続できなくなることに着目しました。この時、海馬の活動がうつ病状態で高まること、それにより意欲行動が持続できなくなること、抗うつ薬の投与によって海馬の活動が正常化して意欲行動の持続が復活することを明らかにしました。こういったアプローチによって、海馬の活動を正常化させる他のアプローチ、それが精神療法なのか、ぐっすり眠ることなのか今はわかりませんが、海馬の機能にフォーカスした治療法の開発をマウス研究から提案できるようになります。

本稿では、精神疾患に対するヒト脳科学からのアプローチ、マウス脳科学からのアプローチについて、それぞれの最前線を私の視点でご紹介しました。筆者が違えば、また違う切り口でその最前線が語られると思います。それは脳科学が他分野にまたがる学問体系であること、その脳科学からの成果が多くの方から期待されていることの証左だと思います。