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空気の振動である音は，内耳蝸牛に存在する音の感覚細胞である有毛細胞を振動させる．この時，有毛細胞の毛に存在するイオンチャネルが開口し，常時＋80 mVを示す特殊な内リンパ液からイオンが流入する．この「内リンパ液高電位」は，有毛細胞の興奮に不可欠であり，蝸牛側壁の血管条が成立させる．Na＋,K＋,2Cl－共輸送体（NKCC）やNa＋,K＋-ATPaseの阻害薬は，内リンパ液高電位を低下させることで，薬剤性難聴を惹起することが報告されているが，その電位低下のメカニズムは明らかにされていなかった．我々はこれまでに，血管条に発現するNKCCとNa＋,K＋-ATPaseが制御する内リンパ液高電位成立機構を電気生理学的手法により示し，さらに蝸牛内の多階層イオン輸送モデル「Nin-Hibino-Kurachi（NHK）model」の構築とコンピュータシミュレーションによって，阻害薬を経動脈的に投与した時に起こる内リンパ液高電位低下のメカニズムを説明した．血管条に隣接し，その一部と一体化しているらせん靭帯を構成する線維細胞にも，NKCCとNa＋,K＋-ATPaseが発現していることが知られているが，薬剤性難聴時のこれらの関与は不明である．近年我々は，らせん靭帯ではおもにNa＋,K＋-ATPaseが，K＋輸送とK＋濃度バランスに寄与すること，そしてNKCCはほとんど機能していないことを明らかにした．これらに基づいて，NHKモデルを改訂した．今後シミュレーションを行うことにより，輸送体阻害薬の経動脈投与の実験結果を正確に再現することが期待される．

Continuous and real-time measurement of local concentrations of systemically administered drugs in vivo must be crucial for pharmacological studies. Nevertheless, conventional methods require considerable samples quantity and have poor sampling rates. Additionally, they cannot determine how drug kinetics correlates with target function over time. Here, we describe a system with two different sensors. One is a needle-type microsensor composed of boron-doped diamond with a tip of ~40 μm in diameter, and the other is a glass microelectrode. We first tested bumetanide. This diuretic can induce deafness. In the guinea-pig cochlea injected intravenously with bumetanide, the changes of the drug concentration and the extracellular potential underlying hearing were simultaneously measured in real time. We further examined an antiepileptic drug lamotrigine in the rat brain, and tracked its kinetics and at the same time the local field potentials representing neuronal activity. The action of the anticancer reagent doxorubicin was also monitored in the cochlea. This microsensing system may be applied to analyze pharmacokinetics and pharmacodynamics of various drugs at local sites in vivo, and contribute to promoting the pharmacological researches.

生体に投与した薬物の濃度は、さまざまな組織の内部で刻々と変化する。それに伴い、標的となる細胞集団の働きも不均一に変動していく。狭い範囲、すなわち"局所"におけるこれらの事象の推移を高時間分解能で測定することは、薬効や毒性の仕組みを理解する上で極めて重要である。しかし、従来の方法では、その実現は難しい。そこで本研究では、先端素材である「導電性ダイヤモンド」を用いて計測システムを創出した。この新技術は、薬物濃度を測定するための先端径が約40μmの針状ダイヤモンド微小電極と、細胞の電気現象を捉えるガラス微小電極の組み合わせに基づく。本システムにより、麻酔下の動物へ静脈投与した利尿薬、抗てんかん薬、抗がん薬の薬物濃度の変化とその作用を、内耳や脳にてリアルタイム計測した。創出した画期的な生体内薬物センシングシステムは、多様な薬物や臓器に適用可能であり、次世代の創薬や治療法の展開に貢献すると期待される。(著者抄録)

体に投与された薬物は、それぞれの臓器の内部で刻々と濃度を変化させる。それに伴い、標的となる細胞集団の活性も不均一に増減していく。きわめて狭い範囲で起こるこれら"局所"の薬物動態とその作用の推移は、薬効や毒性の仕組みを理解するうえできわめて重要である。しかしこの課題は、従来の薬物測定法では時間分解能や空間分解能に限界があること、そして生体機能を直接的に観察する系と統合することがほぼ不可能であることなどにより、達成が難しい。以上を踏まえ、本研究では、あらたな薬物モニタリングシステムを開発した。このシステムは、先端素材の"導電性ダイヤモンド"を用いた針状の薬物センサーと、細胞の電気現象をとらえるガラス微小電極を搭載する。創出した局所生体計測基盤は多様な薬物や臓器に適用可能であり、次世代の創薬や治療法の展開に貢献すると期待される。(著者抄録)

てんかんは、最も高頻度に起こる神経疾患の一つであり、その治療の中心は薬物である。これまでに多くの薬が開発されてきたが、薬剤抵抗性や有害事象の発現などの問題点から、治療に対する満足度が低い例も少なくない。この原因の一つは、薬物の動態や感受性が、患者ごとに異なる病因・病態により、大きく左右されてしまうことにあると考えられる。この課題を解決するためには、モデル動物を用いて、全身に投与した薬が標的となる局所でどのように振る舞い、それに応じていかに薬効すなわち細胞機能に対する作用が変化するかを、リアルタイムかつ定量的に捉える基礎研究が必要である。しかしながら、従来の技術では、このような測定は難しい。これを実現するために、我々は、理工系先端材料である導電性ダイヤモンド電極を用いた新たな薬物モニタリングシステムを開発している。(著者抄録)