Research projects

New modalities such as mid-molecular drugs and antibody-drug conjugates are attracting attention, but there is a lack of compound libraries other than peptides as a screening source for mid-molecular compounds. The applicant will construct a library of mid-molecular compounds by subjecting natural products to degradation reactions to create building blocks with complex structures and large molecular weights, followed by reconstructing natural product-like structures using these building blocks. A new methodology will be established for creating structurally unique compounds that have the characteristics of natural products. The constructed compound library will be evaluated using cheminformatic analysis and various biological activities to demonstrate the usefulness of the compound library constructed by this methodology.

既存の中分子化合物とは異なるケミカルスペースを有する化合物ライブラリーの構築は、医薬品シーズ探索に重要である。 本研究では、天然ポリケチドの分解反応により多様なユニットを得た後に、これらを環状ジテルペンへの組み込みと環構造の再構築により新奇性の高い化合物群を創出する。 得られた化合物を生物活性試験などにより評価し、天然化合物を基盤とした新たな中分子化合物ライブラリー構築の方法論を確立する。 本研究課題では、天然物の構造を基盤として「伸長型テルペンーポリケチドハイブリッド化合物」の構築を目指した。「伸長型テルペンーポリケチドハイブリッド化合物」とは申請者が定義する言葉で、植物が産生する化合物に多く見られるテルペン、微生物が産生する構造に見られるポリケチドの両化合物の特徴を有する化合物のことである。このような化合物を植物や微生物から大量供給可能な天然物を用いて、適切な化学反応に供することで、複雑な化学構造と多様な官 能基を持つ化合物の構築を行う。これにより、未踏のケミカルスペースを持つ化合物群が得られると期待できる。 本年度は、適切な天然物の探索と誘導体化について検討を行い、植物由来成分としてアビエチン酸およびカンファー酸を選択した。アビエチン酸およびカンファー酸の構造を基盤とし、ポリケチドとのハイブリッド構造の構築に向け、まずはペプチドとの縮合および大環状化の検討を行うことで本研究計画の実現可能性を検討した。 上記の検討の結果、既存のペプチドとは異なる構造的特徴を有する化合物ライブラリーの構築を行った。本研究により構築される化合物ライブラリーは、既存の医薬品や天然物、ペプチドライブラリーとは一線を画していると期待できる。このことは、得られる構造を基に作成したバーチャルライブラリーを用いた予備的なケモインフォマティクス解析により、明らかにされている。今後、実際の化合物を供給し、広い生物活性を指標にスクリーニングを行うことで、有用なリード化合物の発見につながると期待できる。 本年度は、植物由来化合物であるアビエチン酸、カンファー酸を基盤とし、「伸長型テルペンーポリケチドハイブリッド化合物」の部分構造となる化合物を得た。これらのビルディングブロックは、それぞれ異なる分子構造を有していることから既存の合成試薬とは異なる三次元構造を有する化合物群の創出につながると期待できる。 さらに、予備的な検討として、微生物から供給される、ブレフェルジンA、エリスロマイシンについてもビルディング化の検討を行った。ブレフェルジンAについては、ヒドロキシをアミノ基へと置換することで、2種類のビルディングブロックを得た。エリスロマイシンについては、文献既知の方法に従い、2つの糖の除去について検討を行った。 以上の検討結果より、本研究計画はおおむね順調に進展していると考えている。 今後は、より多様な化合物の創出のため使用する天然物を増やしていく。これまでの検討には使用してこなかった構造的特徴を有する化合物を利用することで、ケミカルスペースの拡大が可能であると期待できる。例えば、微生物が産生するポリエーテル型化合物であるモネンシンや、植物が多く生産するフラボノイドなどを検討の候補とする予定である。 また、得られた化合物については、順次生物活性試験に供することで、生物活性を指向した構造展開も行う予定である。実際に、中南米地域で蔓延しているシャーガス病の原因となる、トリパノソーマ原虫に対するアッセイ試験法を確立しており、このような評価方法を併せて検討していく。