Research projects

申請者らの研究では栄養素バランスの違いは、胆汁酸代謝、腸内細菌代謝物の変化をもたらし、メタボエイジングをもたらしたが、タンパク質の質の違いもその変化に寄与することも明らかとなった。わが国の健康指標のうち出生体重は稀に見る世界で最低レベルにあり、親になる世代の最適な栄養素バランスの特定は喫緊の課題である。本研究では、親世代のタンパク質の量（低、標準、高）と、タンパク質の質（動物性、植物性、昆虫）が次世代のメタボエイジングをいかに制御するのか、胆汁酸・腸内細菌叢を中心としたメカニズムを軸とし、エピジェネティクス機構から解明し、わが国の低出生体重児およびその後の健康状態改善に寄与する知見を得る。 わが国の低出生体重児の占める割合は非常に高く、OECD諸国の27カ国中でギリシャと並び最高である。低出生体重はその後のメタボリックシンドロームや精神疾患の発症割合の上昇との関連が指摘され、このまま低出生体重児の増加が進めば将来爆発的な発症が起こりかねない。加えて、医療費増加や労働生産性低下など、経済的にも重要な公衆衛生上の問題である。先行研究では、出生前後の栄養素バランスの差異は、成長してからの健康に長期的な悪影響を与えることが示唆されている。 近年、栄養素バランスの急激な変化の兆候が見られるが、この変化が第一世代及び次世代の健康状態への影響は十分明らかにされていない。本研究では、親世代のタンパク質の量と、タンパク質の質（動物性、植物性）が次世代のメタボエイジングをいかに制御するのか、胆汁酸・腸内細菌叢を中心としたメカニズムを軸とし、エピジェネティクス機構から解明し、わが国の低出生体重児およびその後の健康状態改善に寄与する知見を得ることを目的とする。本年度の概要は下記の通りである。 １）妊娠・出産時の差異を検討するため、親世代の代謝主要臓器および糞便サンプルの採取と分子生物学的検討を実施した。親世代の雌においては雄でこれまでに確認されていたエネルギー代謝の亢進が確認された。 ２）親世代の栄養素バランスの次世代への影響を明らかにするため、次世代の仔を親世代の餌の種類ごとにそれぞれコントロール食群（脂質10%）、高脂肪食群（脂質60％）に分け、肥満、糖尿病への影響を検討した。親世代が低タンパク質食群であった次世代では、高脂肪食による肥満が投与14週までは抑制が見られ、インスリン抵抗性の改善も見られた。 ３）責任臓器を特定するため、遺伝子発現解析や寒冷刺激試験により褐色脂肪細胞の機能解析を実施した。 親世代の栄養素バランスの違いによる次世代の影響を健康寿命の観点からも検討することの有効性が実験の結果より示唆されたため、生存曲線を検討する実験を継続し、健康寿命の観点からも検討することとした。 １）タンパク質を中心とした栄養素バランスが次世代の健康寿命に与える影響を検討するため、栄養素バランスを①低タンパク質群、②通常タンパク質群、③高タンパク質群および①動物性タンパク質、②植物性タンパク質を組み合わせた餌を摂取した親から生まれた、次世代マウスの①高脂肪食摂取時、および②コントロール食摂取時の体重推移および生存曲線を検討する。 ２）親世代から次世代へ代謝調節の表現型が継承されたことを受け、エピジェネティクスや腸内細菌・胆汁酸シグナルを中心としたメカニズム解析を行う。

The optimal balance of nutrient sources of energy has not been clarified. The meta-analysis did not confirm the metabolic disease improvement effect by higher protein diet. As a result of research on experimental animals, metabolic diseases were improved by lower protein diet. Bile acid composition, intestinal microbiota, metabolites, and microarray were performed to clarify the mechanism. In the lower protein group, brown adipose tissue function were improved. In the lower protein group, as a result of microbiota and metabolite analysis, anti-aging substance in cecal contents were increased. Differences and complex associations between 30 kinds of bile acids composition and microbiota by nutrient balance were clarified.

エビデンスと実際の診療との間に乖離があることをエビデンス－診療ギャップ（Evidence-Practice Gap：EPG）といい、日本における本格的な取り組みは少ない。EPGの発生原因としては医療制度や歯学教育をはじめとする国ごとに特有な原因があることから、本研究では歯科医師を対象として国際比較研究を実施する。グローバルな視点から我が国に特有のEPG発生機序および改善方策を明らかにする。 エビデンスと実際の診療との間に乖離があることをエビデンス－診療ギャップ（Evidence-Practice Gap：EPG）という。海外においてはEPGに関する研究が行われているが、日本における本格的な取り組みは少ない。EPGの発生要因としては歯科医師の個人的な要因のみならず医療制度をはじめとする国ごとに特有な要因もあることから、本研究では国内外の歯科医師を対象とした国際共同研究を実施する。本国際比較研究により各国に特徴的なEPG発生機序を明らかにし、さらにグローバルな視点からEPG改善方策を立案することを目的とする。本国際比較研究では、米国およびブラジルの研究者の協力のもと、インターネットを用いたオンラインウェブ質問票調査を２回実施する。第１回目のウェブ調査では、EPGの発生機序を検討し、第２回目のウェブ調査では、第１回目の調査結果を対象者へフィードバックすることで国際的な視点からEPGの改善方策を検討する。令和３年度（２年目)の研究実績の概要は以下の通りである。 【国際比較調査の実施】 １）国際比較研究用オンラインウェブ質問票調査システムの完成：日本およびブラジルで実施可能なオンラインウェブ質問票調査システムが完成した。両国の歯科医師を対象として調査するため、日本語版およびポルトガル語版の質問票を開発し、ウェブ調査システムに搭載した。 ２）パイロット調査：上記のオンラインウェブ質問票の妥当性の検証を行い、質問項目を最終決定した。 ３）第１回目のオンラインウェブ質問票調査を日本およびブラジルにおいて開始した。 当初の計画に従い、順調に研究が進んでいるため。 令和４年度は、以下の内容について実施する予定である。 【EPG発生機序解明・国際比較・フィードバック資料（日本語版・外国語版）の作成】 ①調査データの収集、集計、分析および国際比較の実施、②調査参加国のEPG発生モデルの特徴分析およびEPG発生機序の解明、③分析結果、国際比較結果、およびEPGの発生機序をまとめたフィードバック資料（日本語版・外国語版）の作成、④第2回ウェブ調査システムの開発：フィードバック資料をオンラインウェブシステムへ搭載

In this study, we achieved the following results. First, we developed a scale to enable the international comparison of the Evidence-Practice Gap (EPG), and clarified the status of EPG in Japanese dental practice using an online web questionnaire survey via cross-sectional study. Second, by comparing the results with those of previous studies in the United States, we extracted a characteristic EPG in Japanese dental practice. Third, by feeding back the research results to the participants in the above cross-sectional research, we conducted an online educational intervention program aimed at updating the latest evidence, and verified the educational effect of this program. In the final year, the research results were published through a presentation at an international conference and a scientific paper.

In recent years, it has been clarified that bile acids not only promote digestion and absorption of lipids, but also regulate metabolism as signal molecules. Bile acids were administered to two strains of mice with different bile acids responsiveness, with and without antibiotics. Multi-omics analysis such as bile acids composition, DNA microarray, microbiota analysis were performed. In addition to the difference in bile acids, lipid and cholesterol metabolism due to genetic background, the change in bile acid composition metabolized by microbiota was different depending on the presence or absence of obesity / diabetes suppression effect by bile acid in two strain mice. It turned out that they interact and affect intricately.

栄養は健康寿命延伸の重要な要因だが、最適な栄養バランスの解明には未だ至っていない。一方、低炭水化物ダイエットのような劇的な栄養バランス変動を伴う食事選択が増加しており、最適な栄養バランスの解明は急務である。本研究では、これまでに得られた低タンパク質食の代謝疾患改善作用をさらに発展させ、タンパク質と炭水化物の相互作用から検討する。本研究の独自性は腸内細菌・胆汁酸シグナルを介したミトコンドリア機能に注目したメカニズム解析である。