Misc

A 62-year-old woman on hemodialysis with more than 30 years was admitted to our hospital with complaints of high fever, general malaise, pleural effusion and infected decubitus of the buttocks. She had a history of pyelonephritis (24 years of age) and inflammation of the hip and knee joints (40 years of age). One year prior to the admission, she developed renal cell carcinoma (RCC) on the right side. The right kidney was surgically extracted, but 1 year later the dissemination of RCC to the lung and bones was found. For the last decade, she had shown a good response to erythropoietin stimulating agent (ESA), maintaining Hb levels around 11-12 g/dL. However, about one year prior to the admission, she developed ESA-resistant anemia, which required frequent red blood cell transfusions. The diagnosis of lymphoproliferative disorder of granulocytes (LPDG) was based upon the diagnostic criteria for LPDG. The characteristic finding is the presence of increased numbers of lympho-granulocytes, which were rarely identified in the peripheral blood smear in our present case because of leucopenia. On bone marrow biopsy, scattered lymphoid aggregates with CD3-positive cells were determined by immune-histochemistry. Flow cytometric analysis of the bone marrow displayed clonally expanded lymphocytes with a CD3+, CD8+, CD16+, CD56- phenotype. The analysis of T-cell receptor gene rearrangement showed beta and/or gamma chain gene rearrangement using PCR techniques. According to these findings, the diagnosis of T-cell type LPDG based on the WHO classification was reconfirmed. Despite treatment with cyclosporine for LPDG, antibiotics for the infection and pleural drainage and snitinib for RCC, the patients developed septicemia and died a few months after the admission. This case suggests that despite its rarity LPDG and concurrent disorders might be found in patients on long-term dialysis, and that an early awareness of this clinical entity is crucial not only for hematologists but for also for nephrologists and general practitioners specialized in renal replacement therapy in order to help patients on dialysis live longer.

症例は62歳, 女性. 10年程前より洞性頻脈を健診で指摘される以外は, 生来健康であった. しかし, 労作時呼吸困難が出現するようになり, 増悪傾向のため近医を受診した. 心不全の診断により, 紹介受診となり入院となった. 入院時の経胸壁心エコー図では左室全周性に及ぶ収縮能低下を認めるだけでなく, 右房内心房中隔側に1.5×1.2cm大の有茎性腫瘤を認めた. 精査のために施行した経食道心エコー図では卵円窩に1.3×1.0cmの腫瘤を認めたが, 腫瘤内には血流を認めなかった. 一方で, 腫瘤は右房内より卵円孔を通じ左房内に進展しており, 性状—局在評価目的のためさらなる精査が必要と考えられた. しかし, 入院後も頻脈が遷延し, CT, MRIによる評価は不適と思われ, 画像検査による腫瘤の鑑別は困難であった. 形態からは粘液腫や血栓が疑われ, 血液検査では凝固・線溶系の亢進を認めていたことから, 心不全に対する降圧薬, 利尿薬投与に加えて, 抗凝固療法を開始した. 経過に伴い腫瘤径は縮小し, 線溶系の亢進も改善した. 経胸壁心エコー図で経過観察を施行し, 第16病日に腫瘤は消失した. 以上の臨床的経過より, 心房内腫瘤は血栓であったと診断した. 心不全に関しては, 軽度の心拡大を認めていたことから特発性拡張型心筋症や2次性心筋症を疑ったが, 各種検査で異常所見を認めず, 原因診断にはいたらなかった. 心房内血栓の診断に苦慮した症例であり, 心房内血栓に対する抗凝固療法に関しての考察を加えて報告する.

iPS細胞による再生医療に続く新たな手法として,心臓内の線維芽細胞を直接心筋細胞に誘導する「心筋ダイレクトリプログラミング」が注目されている.我々はマウス線維芽細胞に3つの心筋特異的な遺伝子であるGata4,Mef2c,Tbx5(GMT)を導入することで,誘導心筋細胞(induced Cardiomyocyte:iCM細胞)が誘導できることを世界で初めて発見し,マウス急性心筋梗塞モデルにおいて生体内の線維芽細胞からiCM細胞への誘導に成功した.最近では,慢性心筋梗塞モデルにおいてもiCM細胞への誘導に成功し心機能の改善,さらには,心筋梗塞後の瘢痕組織形成に関与する線維芽細胞の性質を変換することで心臓線維化の改善にも成功した.一方で,臨床応用に向けてはいまだ解決すべき問題も存在する.本稿では新たな心臓再生医療である心筋ダイレクトリプログラミングと,最新の研究成果について概説する.(著者抄録)

心血管疾患は世界的に主要な死因のひとつであり,日本では悪性腫瘍に次ぐ第2位となっている.成熟した心筋細胞は自己複製能がないため,虚血性心疾患や心不全などの心疾患で壊死した心筋細胞は,線維芽細胞に置換され瘢痕化する.心臓の線維化・瘢痕化は心機能の低下および致死的不整脈の発症につながる.薬物療法などによる治療で改善が見込めない場合は心臓移植が最終手段となるが,わが国ではドナー不足の問題で広く普及していない現状があり,新たな治療戦略として心筋再生に注目が集まっている.人工多能性幹細胞(iPS細胞)を用いた心筋再生が期待されているが,幹細胞による腫瘍形成の可能性や生着率の低さが問題点として存在する.遺伝子治療によって線維芽細胞から心筋細胞へ直接誘導することができれば,これらの問題点を解決することができる.筆者らは,iPS細胞とは異なるアプローチの心筋再生法として,心臓線維芽細胞を心筋細胞に直接分化転換させる"心筋ダイレクトリプログラミング"の研究を行っている(図1).(著者抄録)